Stereoselektive Synthese cyclopentanoider Teilbereiche von Archaebakterien-Membranlipiden

Doktorarbeit / Dissertation , 1997 , 145 Seiten , Note: cum laude

Chemie - Organische Chemie

Das cyclopentanoide Diol 23 wurde in einer konvergenten Synthese hergestellt. Dieses Diol ist Bestandteil eines cyclischen Ethers der Lipidmembran von thermophilen Archaebakterien und stellte wegen seiner strukturellen Komplexität ein herausforderndes Zielmolekül dar.

Der Schlüsselschritt war eine Palladium-katalysierte asymmetrische allylische Alkylierung, bei der (±)-3-Chlorcyclopenten (1) als Substrat eine ausgezeichnete Reaktivität zeigte. Man erhielt: Cyclopentenylmalonat (+)-2 in einer Ausbeute von 90 % mit einen Enantiomerenüberschuß von 60 % ee. Dieses wurde mit Natronlauge verseift und decarboxyliert.

Die erhaltene Alkencarbonsäure (+)-3 wurde in das Iodlacton (-)-4 überführt. Dieses wurde umkristallisiert, so dass sich ein Enantiomerenüberschuß von 99.7 % ee einstellte. Anschließend wurde zum ungesättigten Lacton (+)-5 eliminiert, welches durch Alkylierung mit Methyliodid unter kinetischer Kontrolle das Lacton (+)-6a ergab.

Bei der Synthese der C7-Seitenkette 9 ging man von optisch reinem (+)-(R)-Citronellol (Schema 33) aus. Dieses wurde benzyliert und nach Ozonisierung der Doppelbindung mit Natriumborhydrid reduziert. Der so erhaltene C7-Alkohol wurde in das C7-Bromid 9 überführt.

Zur Synthese des isoprenoiden C5-Bausteins 19 (Schema 34) wurde eine auxiliarkontrollierte Alkylierung von Propionat 14 mit Allylbromid durchgeführt. Das erhaltene Alkylierungsprodukt 15b besaß nach Kristallisation eine Diastereomerenreinheit von 99:1. Nach reduktiver Abspaltung des Auxiliars wurde das optisch reine Alkenol (-)-16 in drei Stufen in das geschützte Bromid 19 überführt.

Die Verknüpfung der drei Bausteine (+)-6a, 9 und 19 ist in Schema 35 dargestellt. Zunächst wurde das Grignard-Reagenz von 9 in eine Organokupfer-Verbindung überführt und mit Lacton (+)-6a umgesetzt. Nach Veresterung mit Diazomethan wurde der durch SN2’-anti-Reaktion entstandene trans-Cyclopentenester reduziert, und der erhaltene Alkohol tosyliert.

Zur Kreuzkupplung wurde das Grignard-Reagenz von C5-Bromid 19 mit dem C15-Tosylat 12 umgesetzt. Nach seitenselektiver Entschützung wurde der C20-Alkohol in das C20-Bromid 21 überführt.

Das Bromid 21 wurde dimerisiert. Nach Hydrierung wurde der gewünschte Diol 23 in 38 % Ausbeute erhalten.

Inhaltsverzeichnis

Verzeichnis der Abkürzungen und Konventionen

1 Einleitung

2 Archaebakterielle Membranlipide
2.1 Abbaureaktionen von Tetraetherlipiden
2.2 Synthese von C40-Diolen mit linearen Teilbereichen
2.3 Dietherlipide
2.4 Tetraetherlipide

3 Synthese von Lacton 6a
3.1 Kenntnisstand
3.1.1 Cyclisierung von Cyclopentenylessigsäure 3
3.1.2 Asymmetrische Synthese der Cyclopentenylessigsäure 3
3.2 Allylische Alkylierung

4 Ein C15-Baustein
4.1 Cis- und trans-1,4-disubstituierte Cyclopentene
4.2 Enantiomerenreines (+)-(R)-Citronellol
4.3 Synthese des C15-Bausteins

5 Ein C5-Baustein
5.1 Bisherige Synthesen
5.2 Auxiliarkontrollierte Alkylierung
5.3 Synthese des C5-Bausteins

6 Hydrierung der Modell-Verbindungen

7 Verknüpfung der Bausteine

8 Synthese der Phosphinooxazoline 32 und 34

9 Experimenteller Teil
9.1 Allgemeine Angaben
9.1.1 Apparaturen und Geräte
9.1.2 Reagentien
9.2 Synthese von Lacton 6a
9.3 Synthese des C7-Bausteins 9
9.4 Synthese des C15-Bausteins 12
9.5 Synthese des C5-Bausteins 19
9.6 Kreuzkupplung des C15-Bausteins 12 mit C5-Baustein 19
9.7 Synthese des cyclopentanoiden C40-Diols 23
9.8 Modell-Verbindungen
9.9 Hydrierung der Modell-Verbindungen
9.10 Synthese einiger Phophinooxazoline

10 Zusammenfassung

11 Literaturverzeichnis

12 Anhang
12.1 Ausgewählte NMR-Spektren
12.2 Formelzusammenstellung136

Verzeichnis der Abkürzungen und Konventionen

Im experimentellen Teil wird die Seite des Laborjournals angegeben, auf welcher der Versuch be­schrieben ist (BG- n). Die Abkürzungen BZ- n und JBG- n bezeichnen die Seiten in den Labor­­journalen der Forschungspraktikanten Boris Zielinski bzw. Jean-Bernard Gouilloud, die unter Anleitung des Autors gearbeitet haben.

Mit arabischen Ziffern werden Verbindungen bezeichnet, die vom Autor hergestellt wurden. Wichtige optisch aktive Verbindungen erhalten zusätzlich vor der Formel­nummer das Vor­­zeichen der optischen Drehung bei 589 nm. Die Bezeichnung (±) benennt die racemische Verbindung. Die Benennung a und b dient zur Unter­scheid­ung von Diastereomeren.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1 Einleitung

Der wichtigste Aspekt in der Synthese von organischen Molekülen, die ein oder mehr­ere stereogene Elemente enthalten, ist die Kontrolle der Konfig­uration. Hält man sich die Zahl von 2 n Stereoisomeren für n stereogene Elemente vor Augen, so wird offen­sichtlich, daß ohne diese Kontrolle selbst die Synthese von kleinen Molekülen nicht effizient wäre und man ohne Trennung der Stereoisomeren in einem Chaos enden würde.

Zur Kontrolle der absoluten Konfiguration wurden bis Ende der achtziger Jahre vor­wiegend stöchiometrische chirale Hilfsstoffe eingesetzt. Auf dieser Basis wurden auch im Arbeitskreis verschiedene Verfahren entwickelt und in der stereo­selektiven Synthese cyclo­­pentanoider Naturstoffe angewandt¹. In den letzten Jahren sind in der Entwicklung mit katalytischen Mengen chiraler Hilfsstoffe große Fortschritte erzielt worden. Hierbei über­trägt ein einzelnes Molekül seine chirale Information auf eine Viel­zahl anderer. So wurden im Arbeitskreis Phosphino­oxazolin-Liganden für stereo­selektive Übergangs­metall­­-katalysierte Synthesen entwickelt. Diese wurden erfolg­reich bei allylischen Subs­titut­­­ionen, Diels-Alder-Reaktionen, Hydrierungen und Hydro­­­­silylierungen einge­setzt.

Während sich der Arbeitskreis vorwiegend mit methodischen und mechanistischen Fragestellungen der Phosphino­oxazolin-Liganden be­schäftigte, steht in dieser Arbeit die Anwendung der enantioselektiven allylischen Alkylierung in der Natur­stoff­synthese im Vordergrund.

Im folgenden Schema ist der Kern der Membranlipide von thermophilen Archae­bakterien^*Sulfolobus solfataricus und Thermoplasma acidophilum dargestellt. Hierbei handelt es sich um einen Diglycerol-tetraether². Der dargestellte Lipidkern enthält zwei Glyceroleinheiten mit einer un­natürlichen R -Konfiguration³. Diese bilden mit zwei cyclopentanoiden C40-Diolen einen makro­cyclischen Ether.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Die strukturelle Komplexität der beiden C40-Diole A und B spiegelt sich in den zwei stereo­genen Zentren im Cyclopentanring sowie in der Kontrolle der relativen Kon­fig­uration der a-ständigen Methylgruppe wieder. Beide enthalten 1,3-di­­­sub­stitu­ierte Cyclo­­pent­an­­ringe und sind aus Isopren-Einheiten aufgebaut, die Kopf-Schwanz verknüpft sind. Im Zentrum jedoch liegt eine Kopf-Kopf-Verknüpfung vor.

Ein retrosynthetischer Schnitt an der Kopf-Kopf-Verknüpfung lieferte einen C20-Baustein. Mit diesem Baustein kann sowohl das bicyclische C40-Diol A als auch das mono­cyclische C40-Diol⁴ B synthetisiert werden. Weitere retrosynthetische Zer­leg­ung in Anlehnung an das isopren­­oide Muster, ergab einen C15- und einen C5-Bau­stein. Zur Synthese des C5-Bausteins bot sich eine auxiliar­kontrollierte Alkylierung von Propionat E an.

Der C15-Baustein enthält eine Cyclo­­penten-Einheit mit einer trans -Konfiguration am Cyclopentenring und eine a-ständige Methylgruppe. Die trans -1,4-disubstituierte Cyclopenteneinheit sollte in einem konvergenten Syntheseschritt durch eine SN2’- anti -Öffnung von Lacton D mit einer Organo­kupfer-Ver­bind­ung C zugänglich sein.

Um diese Synthese realisieren zu können, mußten die einzelnen Bausteine in einer hohen Enantiomerenreinheit und in großem Maßstab hergestellt werden.

2 Archaebakterielle Membranlipide

Die thermophilen Archaebakterien wurden 1968 von T. Brock in kochend heißen Quellen des Yellowstone-Nationalparks entdeckt. Bis zu dieser Zeit galt 70 °C als äußerste Temperatur­grenze für Lebewesen. Das Überleben in diesen ökologischen Nischen ist u.a. auf die Struktur der Zell­mem­bran zurückzuführen⁵. Darüber hinaus tolerieren thermo­phile Archae­bakter­ien Temperaturen über 100 °C.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 1: Schematischer Querschnitt der Zellmembran von thermophilen Archae­bakte­rien nach De Rosa et al.⁶

Einen Querschnitt der Zellmembran von thermophilen Archae­bakte­rien zeigt Abbildung 1. Bei den Membranlipiden handelt es sich um cyclische Tetraether, in denen ver­schiedene C40-Diole enthalten sind. Diese durchspannen die gesamte Zell­­membran. In den C40-Diolen sind zum Teil cyclopentanoide Teilbereiche vor­handen. Die Struktur der Membran zeigt eine Temperatur­abhängigkeit. Die Anzahl der Cyclopentanringe nimmt mit steigender Temperatur zu⁷.

2.1 Abbaureaktionen von Tetraetherlipiden

In Schema 1 sind die verschiedenen Methoden zum Abbau von Tetraetherlipiden aus thermophilen Archaebakterien dargestellt. Die Lipide wurden zunächst mit methan­ol­ischer Chlorwasserstoff-Lösung zu den Lipidkernen („Caldarchaeolen“) ab­gebaut. Diese lassen sich chromatographisch trennen. So konnten De Rosa et al.8 in Sulfolobus solfataricus neun verschiedene Lipidkerne nachweisen und ohne Derivat­isierung durch HPLC trennen. Später wurden Trennungen der Acetyl-⁸ oder Bis- p -nitrobenzoyl­ester-Derivate⁹ ausgearbeitet.

Schema 1

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Nach Trennung der Lipidkerne wurde eine Ether­spaltung mit Iodwasserstoffsäure oder Bor­trichlorid durchgeführt. Die so erhaltenen C40-Dihalogenide wurden mit Lithium­­­aluminiumhydrid reduziert. Auf diese Weise wurden die in Abbildung 2 ge­zeigten Kohlen­­wasser­stoffe von De Rosa et al.2 isoliert. Die Alkyliodide wurden auch mit Silber­acetat in Diacetate überführt, und diese zu den C40-Diolen verseift.

Ein anderer Weg wurde von Gräther und Arigoni3 beschritten. Sie überführten das Gemisch der Lipidkerne durch Eliminierung direkt in die C40-Diole (Schema 1).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 2: Isolierte C40-Kohlenwasserstoffe X = H und C40-Diole X = OH

Beim linearen Typ A (Abbildung 2) handelt es sich um zwei Kopf-Kopf verknüpfte Phythanyl-Reste, wodurch sich eine C2-Symmetrie ergibt. Die Konfiguration der stereo­­genen Zentren von A wurde durch Totalsynthese von Heathcock et al.¹⁰ auf­geklärt. Im Gegensatz hierzu enthält Struktur B (Abbildung 2) einen 1,3-disubstituierten Cyclo­pent­an­ring, der formal durch Cyclisierung zwischen der Methylgruppe C-18 und der Methylen­­­gruppe C-10 ent­standen ist. Die Struktur C (Abbildung 2) enthält zwei Cyclo­pentanringe und ist ebenfalls C2-symmetrisch. Maximal können bis zu vier Cyclopentan­ringe enthalten sein (Struktur D, Abbildung 2).

Die Struktur der cyclo­­pent­anoiden C40-Kohlenwassersoffe stützt sich auf 13C NMR als auch auf massenspektros­kopische Untersuchungen2,¹¹. Darüber hinaus wies ein NMR-Ver­gleich mit cis- und trans -­1,3-Dimethylcyclopentan auf eine 1,3- trans -Konfiguration der Cyclo­­pentan­­ringe hin11. Die Biosynthese der Cyclopentanringe wurde von Trincone et al. ¹² in S. solfataricus untersucht.

2.2 Synthese von C40-Diolen mit linearen Teilbereichen

Das lineare C40-Diol A (Schema 2) wurde bereits von Heathcock et al. synthetisiert10. Es wurde hierbei retrosynthetisch in den bifunktionalisierten C10-Baustein zerlegt. Mit diesem C10-Baustein kann man auch das monocyclische C40-Diol (vgl. Kap. 1) auf­bauen.

Schema 2

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Zur Synthese des C10-Bausteins wurde von Heathcock eine auxiliarkontrollierte Aldol­addition von Acrolein an Propionat durchgeführt (Schema 3). Nachfolgende Claisen-Um­­lagerung lieferte zu­nächst einen C9-Baustein, der durch C1-Ketten­ver­längerung in den gewünschten C10-Baustein überführt wurde.

Schema 3

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Eine andere Strategie 4 den C10-Baustein zu erhalten, ist die auxiliar­kontrollierte Alkylierung von Propionat 14 mit dem C7-Bromid 9.

2.3 Dietherlipide

Neben Tetraetherlipiden (vgl. Kap. 1) sind auch cyclische Dietherlipide in der Membran von hyperthermophilen Archaebakterien zu finden¹³. Die erste Synthese eines makro­cyclischen Dietherlipids D (Schema 4) von Kakinuma et al.¹⁴ erfolgte aus (R)-3-Hydroxy-2-methyl­propionat (A), welches durch C1-Verlängerung in den C5-Baustein (B) überführt wurde. Aus diesem wurde der lineare C20-Baustein (C) aufgebaut.

Schema 4

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Als Schlüsselschritt wurde der 36-gliedrige Makrocyclus durch eine intramolekulare McMurry­-Kupplung in 50 % Ausbeute gewonnen. Nach der Abspaltung der Benzyl­schutz­gruppe bei gleichzeitiger Hydrierung der Doppelbindung mit Palladium/Kohle, konnte das erste synthetische archaebakterielle Lipid (D) er­­halten werden.

2.4 Tetraetherlipide

Auch der 72-gliedrige Makrocyclus eines Modell-Tetraetherlipids wurde bereits durch eine McMurry-­Kupplung geschlossen, die unter Hochverdünnung mit 59 % Ausbeute ab­läuft¹⁵.

3 Synthese von Lacton 6a

3.1 Kenntnisstand

Die Synthese von enantiomerenreinem Lacton 6a kann auf verschiedenen Wegen erfolgen (Schema 5). Da seit kurzem Cyclopentenylpropionat A nach Trost und Organ¹² in sehr hoher optischer Aktivität zugänglich ist, bot sich eine Ireland-Claisen-Umlager­ung mit diesem Propionat A an, welche direkt zu den Carbon­säuren B und C führt. Jedoch ver­läuft diese Variante der Claisen­-Umlagerung bei diesem cyclopentenoiden System nur mit moderater Dia­stereo­­­selektivität und Ausbeute¹².

Schema 5

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Deshalb erschien es effizienter, zunächst das enantiomerenreine Lacton 5 herzu­stellen und danach die Methylgruppe durch Alkylierung einzuführen.

Da es sich bei Lacton 5 um einen cis -konfigurierten Bicyclus handelt, sollte der Angriff von Elektrophilen exklusiv von der besser zugänglichen exo -Seite erfolgen. Die Alkylierung mit Methyliodid sollte deshalb stereoselektiv 6a liefern.

Im Arbeitskreis wurden bereits verschiedene stereoselektive Diels-Alder-Reaktionen von Cyclopentadien mit Acrylaten ausgearbeitet, die zu enantiomeren­reinem Nor­bor­n­enon führten. So bot sich eine auxiliarkontrollierte Variante mit (R)-Pantho­lacton¹² a als Auxiliar an, wobei die Transformation zum Norbornenon mit guten Ausbeuten ver­lief18b. Kürzlich wurden auch hohe Enantioselektivitäten in einer Kupfer(II)-katalysier­ten Variante mit den im Arbeitskreis entwickelten Phosphinooxazolin-Liganden erreicht¹²,¹².

Schema 6

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Die Behandlung von Norbornenon mit Peressigsäure wurde von Meinwald¹² unter­sucht. Dieses geht unter diesen Bedingungen eine Bayer-Villiger-Oxidation zu 2-Oxa-bicyclo[3.2.1]oct-6-en-2-on A (Schema 6) ein, das eine Allyl­umlagerung erfährt¹². Allerdings konnte mit m -Chlorperbenzoesäure in Gegenwart von Natrium­hydrogen­carbonat¹² das Lacton 5 in max. 60 % Ausbeute erhalten werden (Schema 6).

Auf Grund der geringen Ausbeute bot sich als Alternative die Synthese über die Cyclo­­pentenyl­essigsäure 3 an (vgl. Schema 5).

3.1.1 Cyclisierung von Cyclopentenylessigsäure 3

Für die Cyclofunktionalisierung von 3 kommen mehrere Methoden in Frage¹². Sie kann unter Palladium(II)-Katalyse in einem Schritt erfolgen. So ist das unge­sättigte Lacton 5 (Schema 7) durch intramolekulare Acetoxypalladierung zu­gäng­lich. Diese wurde von Larock et al.¹² mit 5 mol % Pd(OAc)2, 2 Äquiv. NaOAc, in DMSO durch­­­geführt, wobei Sauerstoff als Reoxidationsmittel eingesetzt wurde. Nach 24 h wurde exklusiv Lacton 5 in 86 % Ausbeute erhalten.

Später wurde von Åkermark¹² als Reoxidationsmittel tert.-Butylhydroperoxid ver­wendet. Hierbei erhielt er bei der Lactonisierung mit Pd(OTFA)2/Benzochinon eine 85:15-Mischung der beiden isomeren Lactone 5 und A (Schema 7).

Schema 7

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Ein anderer Weg zur Synthese von Lacton 5 ist zunächst eine Halo­lacton­is­ier­ung durchzuführen und nachfolgend Halogen­wasserstoff zu eliminieren. Hierbei werden im allge­meinen in der Iodlactonisierung die höchsten Ausbeuten erreicht. Die Iodlacton­isierung wurde bereits mit 3 durchgeführt¹² , ¹².

3.1.2 Asymmetrische Synthese der Cyclopentenylessigsäure 3

Optisch reine (+)-(S)-Cyclopentenylessigsäure (+)- 3 wurde erstmals von Mislow und Steinberg¹² durch eine Racematspaltung gewonnen.

Die Isomerisierung von achiralen Cyclopropanen zu optisch aktiven Olefinen wurde von Troxler und Scheffoldklassische Abgangsgruppen werden Acetate, Halogene durchgeführt (Schema 8). Hierzu wurde das akzeptor­sub­stituierte Cyclopropan A in das spiroalkylierte Meldrumsäurederivat B über­führt.

Schema 8

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Die katalytisch aktive Co(I)-Spezies wurde durch Reduktion von Vitamin B12a (2 mol %) mit Zink in situ erzeugt. Die Co(I)-Spezies öffnet das Cyclopropan B nucleo­phil, wobei der intermediär entstandene Co(III)-s-Komplex reduktiv zu Co(I) und Olefin C eliminiert. Nach Hydrolyse und Decarboxylierung wurde (-)- 3 in einer Enantio­merenreinheit von bis zu 86 % ee erhalten.

3.2 Allylische Alkylierung

Einen einfachen Zugang zu optisch aktiver Cyclopentenylessigsäure 3 bietet die Palladium-katalysierte allylische Alkylierung.

Bei dem Mechanismus der Palladium-katalysierten allylischen Alkylierung (Schema 9) geht man von einer Präkoordination (I) einer Palladium(0) Spezies (A) aus. An­schließend wird die Abgangsgruppe X nucleophil durch Palladium (0), unter Aus­bildung eines p-Allylkomplexes substituiert (II). Die Abgangsgruppe X befindet sich anfangs noch in der Ligandensphäre des elektronisch neutralen Pd(II)-Komplexes C oder es bildet sich ein kationischer Komplex D. Der letzte Schritt ist der Angriff des Nucleophils Nu (III) auf eines der Enden des p-Allylkomplexes zu einem neuen Palladium(0)-Produkt-Komplex (E). Nach Dissoziation (IV) vom Olefin ist die kata­lytisch wirksame Pd(0)-Spezies A regeneriert.

Schema 9

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Man geht davon aus, daß der Angriff des Nucleophils (III) auf den p-Allylkomplex den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt darstellt.

Als klassische Abgangsgruppen werden Acetate, Halogene, Carbonate u.a. ein­ge­setzt. Als Nucleophile werden hauptsächlich mesomeriestabilisierte Carbanionen wie Malon­ester und b-Ketoester sowie Amine und Nitromethan verwendet.

Die asymmetrische Übergangsmetall-katalysierte allylische Alkylierung zählt heute zu einer der wichtigsten Reaktionen in der stereoselektiven Synthese¹². Die ersten Unter­such­ungen zur enantioselektiven Alkylierung von cyclischen Substraten wurden von Trost¹² durchgeführt. Bei Cyclopentenylmalonaten, die in dieser Arbeit von Inter­esse sind, wurden von Trost und Bunt¹² mit einem chiralen Diphosphin­liganden, durch Zusatz von Tetra­alkyl­ammoniumsalzen, Enantio­selektivitäten von bis zu 98 % ee erreicht. Später zeigte die Ver­wendung von Cs2CO3 als Base be­ein­druck­ende Effekte auf die Enantio­selektivität¹².

Im Arbeitskreis waren bereits verschiedene chirale Liganden vorhanden¹². Der höchste Enantiomerenüberschuß von Cyclopen­ten­ylmalonaten, der in der Arbeits­gruppe erzielt wurde, belief sich auf 85 % ee¹². Als Ligand wurde eine Phosphino­carbon­säure eingesetzt, die von G. Knühl¹² synthetisiert wurde.

Für die synthetische Anwendung war es sinnvoll, die Menge des Katalysators auf ein Minimum zu reduzieren. Hierbei wurde das einfach zugängliche (±)-3-Chlorcyclo­penten (1)70 als Substrat eingesetzt. Als Ligand wurde das von P. Sennhenn erst­mals synthetisierte Phosphinooxazolin 27b ¹²,^† verwendet. Die Ergebnisse von präp­arat­ivem Interesse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Schema 10

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Tabelle 1: Asymmetrische allylische Alkylierung von 3-Cyclopentenylacetat und 3-Chlorcyclopenten (1) mit Phosphinooxazolin 27b in THF

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Während 3-Cyclopentenylacetat¹² ohne Katalysator mit Natriummalonat nicht zum Produkt 2 abreagiert, zeigt das 3-Chlorcyclopenten (1) selbst bei 0 °C eine Reaktion. Je­doch konnte die katalysierte Reaktion bei 0 °C erfolgreich mit der un­kata­lysierten Reak­tion konkurrieren, wie die Enantiomerenüberschüsse in Tabelle 1 zeigen. Die Katalysator­menge wurde schrittweise reduziert. Dies hatte nahezu keinen Einfluß auf die Enantioselektivität. Darüber hinaus wurde das Verhältnis von Palladium zu Ligand 27b von 1:3 auf 1:1.5 abgesenkt. Unter diesen optimierten Be­ding­ungen wurde diese Reakt­ion im Mol­maßstab durchgeführt (Schema 11).

Schema 11

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Hierbei wurde (±)-3-Chlorcyclo­pen­ten (1) mit Natriummalonat in THF bei 0 °C in Gegenwart von 0.02 mol % Palladium und dem Ligand 27b umgesetzt. Nach Destillation erhielt man den optisch aktiven Diester (+)- 2 in 89 % Ausbeute.

Anschließend wurde der Diester (+)- 2 verseift und die Dicarbonsäure durch Erhitzen de­carb­oxyliert. Die optisch aktive Cyclopentenylessigsäure (+)- 3 wurde in 95 % Ausbeute bezogen auf (+)- 2 gewonnen. Diese wurde einer Iodlactonisierung unter­worfen. Das Iodlacton (-)- 4 wies vor der Kristall­isation einen Enantio­mer­en­über­schuß von 60 % ee (HPLC) auf. Durch um­kristal­lisieren wurde ein Enantio­meren­über­schuß von 99.7 % ee (HPLC) bei 20 % Ausbeute er­reicht.

Schema 12

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Beim Sechsring wurde 3-Cyclohexenylacetat40 als Substrat eingesetzt (Schema 12). Hierbei erhielt man mit insgesamt 1.2 mol % Palladium^[‡] den optisch aktiven Diester (+)- 36, welcher analog in das Iodlacton (-)- 37 überführt wurde. Dieses konnte nach Kristallisation in einer Enantiomerenüberschuß von 99.9 % ee (HPLC) gewonnen werden.

Das enantiomerenreine Iodlacton (-)- 4 (99.7 % ee) wurde durch Eliminierung mit DBU in das optisch reine Lacton (+)- 5 überführt (Schema 11). Letzteres wurde mit Methyl­iodid unter kinetischer Kontrolle alkyliert. Das ge­wünschte S,S -Epimer (+)- 6a war in 75 % Aus­beute zugänglich. Zusätzlich konnte noch das S,R -Epimer (+)- 6b in 12 % Aus­beute isoliert werden.

4 Ein C15-Baustein

4.1 Cis- und trans-1,4-disubstituierte Cyclopentene

Eine Möglichkeit zur Synthese von cis -1,4-disubstituierten Cyclopentenen[41] ist die Palladium-katalysierte allylische Alkylierung des Lactons 5 (Schema 13). Hierbei geht das Lacton eine SN2’- syn -Reaktion mit Natriummalonat als Nucleophil ein.

Schema 13

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Das bicyclische Lacton A (Schema 13) ist ein labiles Intermediat bei der Bayer-Villiger-Oxidation von Norbornenon (vgl. Schema 6). Das Lacton A wurde erstmals von Godleski et al.¹² als Substrat bei der allylischen Alkylierung eingesetzt. Er erhielt mit Trost vergleichbare Ausbeuten an cis -1,4-disubstituierten Cyclo­penten B. Den Mech­anis­mus dieser Reaktion zeigt Abbildung 3.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 3 : Reaktion eines Palladium-Allylkomplexes mit weichen Nucleophilen

Das Palladium substituiert nucleophil das Carboxylat unter Bildung eines p-Allyl­komplexes. Diese Substitution erfolgt unter Inversion, d.h. das Palladium befindet sich auf der exo -Seite, also anti zur Ab­gangs­gruppe.

Der nucleophile Angriff von mesomerie-stabilisierten Carbanionen wie z.B. Malonat an den p-Allylkomplex erfolgt seinerseits anti zum Palladium, also erneut unter Inversion zum cis -1,4-disubstituierten Cyclopenten als einziges Produkt.

Im Gegensatz zu weichen Nucleophilen, greifen harte Nucleophile (z.B. Grignard-Ver­bind­ung­en) zuerst am Palladium an31 und sollten dann unter Retention das trans -1,4-disubstituierte Cyclopenten liefern.

Allerdings ist die SN2’- anti -Substitution von allylischen Substraten eher eine Domäne der Organo­kupfer-Verbindungen. Hier ist die Regio­selektivität zugunsten der SN2’-Subs­titution im Vergleich zu der SN2-Reaktion in der Regel hoch¹². Einen effizienten Zugang zu trans -1,4-disubstituierten Cyclopentenen stellt deshalb die Alkyl­kupfer induzierte SN2’- anti -Öffnung des unsubstituierten Lactons 5 dar. Diese wurde bereits von Curran et al.¹² untersucht (Schema 14).

Schema 14

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Das Verhältnis von SN2’- und SN2-Produkt hängt von der Natur des Organokupfer­Reagenzes ab. Mit Dialkylcupraten erhält man überwiegend das SN2- anti -Produkt. Eine hohe SN2’- anti -Selektivität ergibt sich bei Verwendung von einem Äquivalent Cu(I), be­zogen auf die eingesetzte Alkyllithium- oder Grignard-Verbindung. Das Verhältnis von g- versus a-Substitution wurde durch 1H NMR-Analyse bestimmt44. Das g-Produkt konnte in einer Regioselektivität von bis zu 98 : 2 erhalten werden44.

4.2 Enantiomerenreines (+)-(R)-Citronellol

Zur Synthese des C15-Bausteins wurde zunächst die C7-Seitenkette mit einer (R)-Konfigur­ation benötigt. Hierfür wurde auf optisch reines (+)-(R)-Citronellol zurück­gegriffen (vgl. Kap. 1).

Natürliches (+)-(R)-Citronellol zeigt in der Regel einen Enantiomeren­überschuß von ca. 80 % ee. Aller­­­dings kann man es durch enantioselektive Isomerisierung oder Hydrierung in 96-98 % ee erhalten¹². So wurde aus Geraniol durch katalytische Hydrierung mit BINAP-Ruthenium-Komplexen (+)-(R)-Citronellol in 98 % ee er­halten[46] (Schema 15).

Schema 15

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Eine andere Möglichkeit besteht in der Rhodium(I)-katalysierten Isomerisierung von N,N-Dialkylnerylaminen mit Rhodium-BINAP-Komplexen (Schema 16). Nach Hydro­lyse mit Essigsäure ist so (R)-Citronellal in einer Enantiomerenreinheit von 98-99.5 % ee zugänglich¹². Dieses wird mit Natriumborhydrid zum (+)-(R)-Citronellol reduziert.

Schema 16

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Sowohl die enantioselektive Hydrierung, als auch die Isomerisierung verlaufen stereo­­spezifisch. So ergibt N,N-Diethylnerylamin mit (+)-(R)-BINAP das (R)-Enantiomer (Schema 16). Setzt man N,N-Diethylgeranylamin ein, so erhält man mit (+)-(R)-BINAP das (S)-Enantiomer. Dieser enantioselektive Schritt bildet die Grund­lage der erfolg­reichsten industriellen Anwendung der asymmetrischen homogenen Katalyse, der (-)-Menthol-Synthese von Takasago.

4.3 Synthese des C15-Bausteins

Nachfolgend wurde Lacton (+)- 6a in einem konvergenten Syntheseschritt, im Sinne einer SN2’- anti -Substitution, zum trans -1,4-disubstituierten Cyclopenten geöffnet (Schema 17).

Zur Synthese der C7-Seitenkette wurde optisch reines (+)-(R)-Citronellol benzyliert. An­schließend wurde ozonisiert und mit Natrium­borhydrid reduziert. Der so er­haltene C7-Alkohol 8 wurde in sein Tosylat überführt, welches mit Lithiumbromid sub­stituiert wurde. Das C7-Bromid 9 konnte in einer Ausbeute von 66 % über drei Stufen erhalten werden.

Anschließend wurde 9 in eine Grignard-Verbindung überführt, deren Gehalt durch Titration (vgl. Kap. 9.1.1) bestimmt wurde. Diese wurde bei -70 °C zu einer Suspension von Kupfer(I)­bromid-dimethylsulfidkomplex (1.5 Aquiv.) zuge­tropft.

Schema 17

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Die er­haltene Alkyl­kupfer-Verbindung wurde mit Lacton (+)- 6a zur C15-Carbonsäure um­ge­setzt. Diese wurde mit Diazomethan bei 0 °C ver­estert. Der trans -substituierte Methyl­ester 10 war in 76 % Ausbeute bezogen auf das Lacton (+)- 6a zugänglich. Das zusätzlich erwartete SN2-Produkt (vgl. Kap. 4.1) konnte nicht isoliert werden.

5 Ein C5-Baustein

5.1 Bisherige Synthesen

Ein ungewöhnlicher Weg zur Synthese eines C5-Bausteins C wurde von Mori et al.¹² beschritten (Schema 18). Aus 60 g Squalen konnten 4.9 g (+)-(R)-Methyl­bern­steinsäure A durch mikrobiellen Abbau ge­won­nen werden¹². Diese wurde in den Monoester B überführt¹². Anschließend wurde die Carboxyl­funktion des Monoesters chemo­selektiv reduziert. Nach dem Schützen der Hydroxyl­gruppe wurde die Ester­funktion reduziert.

Schema 18

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Ein häufig eingesetzter C4-Baustein ist die 3-Hydroxy-2-methylpropionsäure. Deren (S) - Enantiomer kann durch Hydroxylierung von Isobuttersäure mit Pseudomonas putita enantiomerenrein gewonnen werden¹² (Schema 19). Um das (R)-Enantiomer zu er­halten, muß man mühsam umfunktionalisieren. Die C1-Homologisierung wurde kürzlich von Kakinuma et al.14 beschrieben.

Schema 19

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Von Effenberger wurde eine kinetische Racematspaltung entwickelt¹². Diese bestand in der Lipase-katalysierten Veresterung von (±)- 16 (Schema 20).

Schema 20

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5.2 Auxiliarkontrollierte Alkylierung

Einen effizienten Zugang zu dem C5-Baustein stellt die auxiliar­kontrollierte Alkylier­ung von Propionat mit Allylbromid dar (Schema 21).

Bei der Alkylierung mit chiralen Oxazolidinonen vom Typ A wurde bereits eine hohe Selektivität (dr 98:2) erzielt¹². Diese Oxazolidinone erhält man durch Erhitzen von Amino­alkoholen mit Diethylcarbonat. Die Alkylierungsprodukte von A (Schema 21) sind jedoch nicht kristallin.

Schema 21

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Darüber hinaus mußte ein Auxiliar eingesetzt werden, das nach Abspaltung das benötigte Enantiomer (-)- 16 lieferte. Hierfür bot sich das Oxazolidinon B an , das kristalline Alkylierungs­produkte liefert[52].

Das Auxiliar C (Schema 21) wurde kürzlich von Drewes¹² durch Hydrierung von Auxiliar 13 (Schema 23) erhalten. Das Cyclo­­hexyl­derivat C lieferte in der Alkylier­ung eine sehr hohe Diastereoselektivität (dr 99:1), allerdings sind die Alkyl­ierungs­produkte nicht kristallin53. Insofern war es naheliegend, Propionat 14 direkt in der Alkylierung einzusetzen.

Zur Erklärung der Konfiguration des hauptsächlich zu erwartenden Alkylierungs­produkts 15b dient Schema 22. Das Lithiumkation wird durch den Enolat-Sauerstoff und den Carbonyl-Sauerstoff chelatisiert. Das Enolat liegt in der syn -Form vor, der Angriff von Elektrophilen erfolgt von der Re -Seite ¹².

Schema 22

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5.3 Synthese des C5-Bausteins

Das chirale Auxiliar 13 (Schema 23) erhielt man durch Erhitzen von (-)-Ephedrin mit Harnstoff76. Dieses wurde mit n -Butyllithium deprotoniert und mit Propion­säure­chlorid in das Propionat 14 überführt.

Das Propionat 14 wurde mit LDA bei -70 °C in das Lithiumenolat überführt und mit Allylbromid alkyliert. Die Alkylierungsprodukte 15a und 15b wurden in einem Ver­hältnis von 6:94 (HPLC) erhalten. Nach der Trennung an Kieselgel konnte nur das gewünschte Epimer 15b zur Kristallisation gebracht werden. Bei Ansätzen im 50 g Maßstab konnte deshalb auf eine Chromatographie an Kieselgel verzichtet werden. Nach Kristallisation stellte sich ein Diastereomeren­verhältnis von dr 99:1 zugunsten von 15b ein.

Schema 23

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Zur Abspaltung des Auxiliars wurde die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid durch­­­geführt. Die Reduktion von 15b (dr 99:1) ergab optisch reines Alkenol¹² (-)- 16, darüber hinaus konnte das chirale Auxiliar 13 nach Kristallisation zu 70 % zurück­ge­wonnen werden. An­­schließend wurde Alkenol (-)- 16 silyliert, die Doppel­bindung ozonisiert, mit Natrium­bor­hydrid reduziert und der C5-Alkohol in das C5-Bromid 19 überführt.

6 Hydrierung der Modell-Verbindungen

Um nachzuweisen, daß man die Konfiguration der a-ständigen Methylgruppe steuern kann, wurden beide diastereomeren Lactone (±)- 6a und (±)- 6b mit einer Alkyl­kupfer-Verbindung umgesetzt (Schema 24). Die beiden Carbonsäuren wurden zur besseren Aufreinigung mit Diazomethan in Ether bei 0 °C versetzt und als Methylester 24a und 24b isoliert.

Schema 24

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Die einfachste Abspaltung der Benzylschutzgruppe als letzten Schritt der Synthese von Diol 23 ist die Hydrierung durch Palladium-Katalysatoren. Jedoch wird die Isomerisierung von Doppelbindungen bei Hydrierungen, gerade bei Verwendung von Palladium, häufig beobachtet. Deshalb wurde die Hydrierung zunächst an der Modell-Verbindung 24a untersucht. In der Tat, die Hydrierung von 24a mit Palladium/Kohle oder Pd(OH)2/Kohle führte zu einem Gemisch von cis - und trans -Isomeren (Tabelle 2).

Da Cyclopentanringe eine Fülle von Konformationen einnehmen, ist die Konfig­urat­ions­­bestimmung durch vicinale 1H,1H-Kopplung oft nicht möglich[55]. Allerdings kann man cis - und trans -1,3-disubstituierte Cyclopentane mit Hilfe der syn -Hochfeld-Regel55 unter­scheiden.

Schema 25

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Bei der Verwendung von Platin(IV)oxid war bei höherem Druck im 1H als auch im 13C NMR-Spektrum nur das trans -Stereoisomer 25 nachzuweisen (Schema 25). Unter diesen Bedingungen war Platin(IV)oxid sowohl Rhodium/Kohle als auch dem Wilkinson-Katalysator überlegen (Tabelle 2).

Tabelle 2: Hydrierung von 24a in Ethylacetat mit verschieden Katalysatoren

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Mit den Befunden der Hydrierung von Modell-Verbindung 24a wurde der C15-Alkohol 11 zunächst bei 1 atm H2 mit Platin(IV)oxid als Katalysator hydriert. Unter diesen Be­ding­ungen wurde der Cyclopentenring selektiv in Gegenwart der Benzyl­schutz­gruppe hydriert. Darüber hinaus war nur das trans -Cyclopentan 26 nach­zu­weisen (Schema 26).

Schema 26

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Die Kreuzkupplung zum C20-Baustein wurde allerdings nur mit Verbindung 11 durch­geführt. Da bei der Hydrierung mit PtO2 bei 1 atm im 1H als auch im 13C NMR-Spektrum nur 26 nachzuweisen war, entschloß man sich das benzylgeschützte C40-Diol zu­nächst mit PtO2 bei 1 atm zu hydrieren und danach die Benzyl­schutzgruppen mit Pd(OH)2/C ab­zu­spalten.

7 Verknüpfung der Bausteine

Gemäß der Synthesestrategie (vgl. Kap. 1) wurde zunächst eine Kreuzkupplung des C5- mit dem C15-Baustein durchgeführt. Der so erhaltene C20-Baustein sollte seiten­selektiv ent­schützt und dimerisiert werden. Danach sollten die Cyclo­pentenringe hydriert und die Benzyl­schutzgruppen abgespalten werden.

Zur C-C-Knüpfung bot sich eine sp3-sp3-Kupplung an¹². Diese kann mit Higher-Order-Cupraten, die einen “Dummy“-Liganden enthalten, durchgeführt werden[58]. Die erste katalytische Variante der Kreuzkupplung wurde von Tamaru und Kochi[59],60a ent­wickelt. Hierbei wurden katalytische Mengen von Dilithium-tetrachlorocuprat (Li2CuCl4) ein­ge­setzt. Eine weitere Möglichkeit der katalytischen Reaktionsführung bei der Kreuz­kupplung be­steht in der Verwendung eines Cu(I)-Salzes wie Di­lithium­tri­­chlorocuprat (Li2CuCl3)¹² b.

Da Tosylate in der Kreuzkupplung im allgemeinen reaktiver als Halogenide sind57, wurde der C15-Ester 10 mit Lithiumaluminiumhydrid zum C15-Alkohol 11 reduziert und dieser nach­folgend mit p -Toluolsulfonsäurechlorid in Pyridin bei 0 °C in das C15-Tosylat 12 über­führt (Schema 27). Zur Kupfer-katalysierten Kreuzkupplung mit Di­lithium­­-tetra­chloro­­­cuprat wurde das Grignard-Reagenz aus dem C5-Bromid 19 zu einer -70 °C kalten Lösung, einer katalytischen Menge von Dilithium-tetra­chloro­cuprat in THF zu­ge­tropft. Nach weiteren 15 min wurde das C15-Tosylat 12 zuge­geben. Man ließ über Nacht auf Raum­temp­eratur auf­tauen. Nach seiten­selektiver Entschützung mit Tetra­butyl­­­ammonium­fluorid wurde der C20-Alkohol 20 in 85 % Ausbeute be­zogen auf das Tosylat 12 er­halten.

Schema 27

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Die Dimersierung des C20-Bausteins kann neben der klassischen Wurtz-Kupplung oder der Grignardbildung in einem unpolaren Lösungsmittel, über die direkte Dimer­is­ier­ung von Grignard-Reagentien59a erfolgen. Diese Übergangs­metall-­katalys­ierte oxidative Dimer­­­isier­ung von Grignard­-Reagentien ergab jedoch nur moderate Aus­beuten10. Da die meisten Organokupfer-Reagentien bei Erhitzen dimeri­sie­ren57, ent­schloß man sich, zur Homokupplung das Alkylbromid 21 mit seiner Grignard-Ver­bindung in Gegenwart einer katalytischen Menge von Dilithium-­tetra­chloro­cuprat um­zu­setzten (Schema 26).

Auf Grund der Untersuchungen an den Modell-Verbindungen (vgl. Kap. 6), wurden zwei ver­schiedene Hydrierkatalysatoren verwendet. Die Hydrierung der Cyclo­pentan­ringe erfolgte mit PtO2 (Adams Katalysator) bei 1 atm. Anschließend wurden die Benzyl­gruppen mit Pd(OH)2/C (Pearlman-Katalysator) unter Druck abgespalten. Nach Chrom­ato­­­graphie an Kieselgel wurden zwei Hauptzonen isoliert. Die unpolare Fraktion erwies sich als das C20-Bromid 22 in 25 % Ausbeute. Die polare Fraktion war das gewünschte C40-Diol 23 in 38 % Ausbeute bezogen auf das Bromid 21.

Die nachfolgende Tabelle 3 zeigt einen Vergleich der chemischen Verschiebung im 13C NMR für das C40-Diol 23, mit der durch Abbau der Lipid­kerne er­haltenen Ver­bind­ung3b A. Von den C40-Diolen, die erstmals von De Rosa et al. durch Ab­bau der Lipide gewon­nen wurden, sind allerdings nur für das monocyclische C40-Diol C (Tabelle 3) teilweise 13C NMR-Daten in der Literatur angegeben2d. Lediglich die Daten des bi­cyclischen C40-Kohlen­wasser­stoffs C wurden veröffentlicht2a.

Tabelle 3: siehe letzte Seite Seite 35

8 Synthese der Phosphinooxazoline 32 und 34

Die geringe Ausbeute an enantiomerenreinem Iodlacton 4 ist auf die moderate Enantio­­selektivität in der Palladium-katalysierten allylischen Alkylier­ung zurück­zu­führen (vgl. Kap. 3.2). Für die enantioselektive allylische Alkylierung von acyclischen Substraten wurden im Arbeitskreis Diphenylphosphinooxazoline als Liganden vom Typ A (Abbildung 4) ent­wickelt[61]. Diese Liganden ergaben bei Cyclo­pentenylsubs­traten jedoch nahezu racemische Produkte39. Durch Einführung eines zusätzlichen chiralen Elements am Phosphor wie in Verbindung 27b^§, konnte unter optimierten Bedingungen eine Enantio­selektivität von bis zu 62 % ee erreicht werden39.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Abbildung 4: Allylkomplexe der Phosphinooxazoline: Typ A ohne stereogenen Phosphor, im Vergleich zu einem Phosphinooxazolin 27b mit stereo­genem Phosphor.

Aus Röntgenstrukturdaten und dynamischen NMR-Messungen wurde geschlossen, daß auf Grund der freien Drehbarkeit des Biphenylrestes von 27b, kein perfekter Transfer der Chiralität statt­finden kann61b,¹². Deshalb war es sinnvoll, das Arylrückgrat von 27b zu modifizieren.

Erst kürzlich hatte Meyers¹² erkannt, daß 2-Methoxynaphthaline nucleophil subs­titu­iert werden können, wenn die Methoxygruppe in Nachbarstellung zu einem Oxazolin steht. Von ihm wurden vorwiegend Lithiumamide und Lithiumorganyle eingesetzt. Es war zunächst zu prüfen, ob die Substitution auch mit einem Diarylphosphid möglich ist.

Schema 28

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Zu diesem Zweck wurde 2-Methoxynaphthalin in 1-Stellung bromiert¹² (Schema 28). Das er­haltene 1-Brom-2-methoxynaphthalin wurde durch Metall-Halogen-Austausch mit tert. -Butyl­lithium gefolgt von Carboxylierung mit Trockeneis in 2-Methoxy-1-naphthalin­­carbonsäure über­führt63. Als Alternative wurde das Grignard-Reagenz mit Trocken­eis umgesetzt, was sich im 50 g Maßstab als effizienter erwies¹². Anschließend wurde die Carbonsäure mit Oxalyl­chlorid in das Säurechlorid über­führt und mit L-Valinol in Gegenwart von Triethylamin zu Amid 28 umgesetzt. Dieses wurde mit Thionyl­chlorid behandelt, und dann mit Natrium­hydroxid in Methanol unter Rückfluß die Cyclisierung zum Methoxyoxazolin 30 durch­ge­führt.

Die Reaktion von Methoxyoxazolin 30 mit Lithiumdiphenylphosphid führte zu Naphthol 31 und Ligand 32 (Schema 29). Im Gegensatz hierzu wurde aus der Reaktion von Lithium-2-biphenylyl-phenylphosphid35,38 mit 30 nur Naphthol 31 isoliert. Die Spalt­ung von Methylarylethern durch Lithium­diphenyl­phosphid ist eine bekannte Reaktion¹².

Schema 29

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Zur Synthese des isomeren Liganden wurde 1-Methoxynaphthalin in 2-Stellung lithiiert, nach Zugabe von Trockeneis erhielt man die 1-Methoxy-2-naphthalin­carbon­säure¹² (Schema 30), die analog in das Methoxyoxazolin 33 überführt wurde.

Schema 30

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Schema 31

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Die Reaktion von 33 mit Lithium-2-biphenylyl-phenylphosphid35,38 (Schema 31) führte zu zwei Produkten, die eine chemische Verschiebung von -12 bzw. -13 ppm im 31P NMR aufwiesen. Diese konnten an Kieselgel jedoch nicht getrennt werden.

Die Reaktion mit Lithiumdiphenylphosphid führte in 71 % Ausbeute zu dem Phosphin­o­oxazolin 34. Das zusätzlich erwartete Naphthol konnte nicht isoliert werden.

Die beiden isomeren Liganden 32 und 34 wurden in der allylischen Alkylierung zur Synthese von Verbindung 2 getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 dar­gestellt.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Tabelle 4: Palladium-katalysierte allylische Alkylierung von 35

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Der Ligand 32, bei dem das Naphthalinrückgrat aus dem Reak­tions­zentrum des p-Allyl­komplexes entfernt ist, lieferte genauso wie die Liganden vom Typ A (Abbildung 4) ein nahezu racemisches Produkt.

Hingegen sollte bei dem zu 32 isomeren Liganden 34 eine sterische Wechsel­wirkung mit der Diphenylphosphinogruppe eingetreten sein. Dieses spiegelt sich in dem Enantio­meren­überschuß wieder (Tabelle 4). Bemerkenswert ist jedoch die Reaktivität der Liganden 32 und 34, denn beide Reaktionen waren in weniger als 30 min be­endet.

9 Experimenteller Teil

9.1 Allgemeine Angaben

9.1.1 Apparaturen und Geräte

Schmelzpunkte wurden in offenen Glaskapillaren mit einer Schmelzpunkt­be­stim­mungs­­apparatur der Firma Büchi (nach Dr. Tottoli) gemessen und nicht korrigiert.

Elementaranalysen wurden im Chemischen Institut der Universität Heidelberg durch­geführt.

1H NMR-Spektren wurden mit folgenden Geräten gemessen:

Bruker AC-300 (300 MHz) und Bruker WH-200 (200 MHz). Als Lösungsmittel wurde, so­weit nicht anders angegeben, Deuterochloroform verwendet. Als externer Standard diente Tetramethylsilan. Die Auswertung erfolgte nach erster Ordnung. Die An­gaben beziehen sich auf die d-Skala. Bedeutung der Abkürzungen: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, dd = Dublett von Dubletts usw., m = Multiplett, sh = Signal­haufen, bs = breites Singulett.

13C NMR-Spektren wurden ebenfalls mit den Geräten Bruker WH-200 (50.32 MHz) oder Bruker AC-300 (75.47 MHz) aufgenommen. Die Abkürzungen bedeuten: s = Singulett (quartäres C-Atom), d = Dublett (CH-Gruppe), t = Triplett (CH2-Gruppe), q = Quartett (CH3-Gruppe).

31P NMR-Spektren wurden mit den Geräten JEOL FX 90Q (36.19 MHz) oder Bruker WH-200 (81.02 MHz) auf­ge­nom­men. Als externer Standard diente hierbei H3PO4.

Optische Drehungen wurden mit einem Polarimeter PE 241 der Firma Perkin-Elmer in einer auf ± 0.5 °C thermostatisierten 1 dm Küvette gemessen. Als Strahlungs­quelle diente eine Quecksilberlampe. Die [a]-Werte wurden mit der Drude-Gleichung be­rechnet.

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T = Temperatur [°C], d = Schichtdicke = Länge der Küvette [dm], a = Drehwert, c = Konzentration [g/100 ml], l = Wellenlänge [nm].

Für Messungen ohne Lösungsmittel (in Substanz) wurde eine 0.1 dm Küvette be­nutzt. Hierbei gilt:

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d: Schichtdicke in [dm], r: Dichte der Flüssigkeit bei Temperatur T in [g/ml]

Zur Kugelrohrdestillation wurde ein Gerät GRK-50 der Firma Büchi verwendet. Die angegebenen Siedebereiche beziehen sich auf die Temperatur des Luftbades.

Zur Hydrierung unter Druck wurde ein 100 ml-Autoklav RHS 175 der Firma Maassen-Berghof in Eningen, sowie eine Schüttelapparatur Modell 1095 der Firma Parr-Instruments in Frankfurt ein­gesetzt.

Zur Dünnschichtchromatographie wurden "Polygram Sil G/UV 254"-Fertigfolien der Firma Macherey, Nagel & Co. verwendet. In der Regel erfolgte die Detektion mit UV-Licht und mittels Ioddampf. Darüber hinaus wurden folgende Tauchreagentien verwendet:

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Zur Blitzchromatographie wurde Kieselgel S (0.032-0.063 mm) der Firma Macherey, Nagel & Co. verwendet.

Zur Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) wurde die HPLC-Pumpe 64 der Firma Knauer verwendet. Die Detektion erfolgte mit einem UV-Detektor der Firma Gynkotek Modell UVD 320-S. Die Auswertung erfolgte mit dem Chromato­graphie-Datensystem Gynkosoft Version 4.12 (1992) der Firma Softron. Als stationäre Phasen kamen "Hibar LiChrosorb"-Fertig­säulen (250 x 4 mm, Si 60, 5 µm) der Firma Merck, für die Enantiomeren­trennung eine "Chiralcel OJ"-Fertigsäule der Firma Daicel zum Einsatz.

Hochaufgelöste Massenspektren (HRMS) wurden im Organisch-Chemischen Institut der Universität Heidel­berg unter Leitung von Herrn Dr. Gross mit einem ZAB 2F der Firma Vacuum Generators gemessen.

Lösungsmittel wurden von der Chemikalienausgabe des Instituts bezogen und destilliert.

Absolute Lösungsmittel wurden nach den üblichen Trocknungsverfahren bereitet[66] und über Molekularsieb geeigneter Porenweite unter Schutzgas aufbewahrt.

Die Konzentrationsbestimmung von Grignard- und Organolithium-Verbind­ung­en in Lösung erfolgte durch Titration nach einem Verfahren von Vedejs¹². Ab­weich­end hier­von wurde jedoch bei Raumtemperatur gearbeitet und mit einer Lösung der Organo­metall­-Verbindung in einer gasdichten Spritze eine Massen­titration durch­geführt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsmischungen erfolgte üblicherweise durch Verteilung zwischen einer wäßrigen und einer organischen Phase nach der „3-Scheidetrichter-Technik“, einem abgekürztem Gegenstromverfahren¹².

9.1.2 Reagentien

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9.2 Synthese von Lacton 6a

(+)-(R)-2-Cyclopent-2’-enylmalonsäuredimethylester (2)

Zu einer eisgekühlten Suspension von 26.0 g (1.08 mol) Natriumhydrid in 3 l wasser­freiem THF wurden 145.0 g (1.10 mol) Malonsäuredimethylester zugetropft. Nach Zu­gabe von frisch hergestellten 113.0 g (1.10 mol) (±)-3-Chlorcyclopenten (1)¹² so­wie einer Lösung von 45 mg (123 mmol) Allylpalladiumchlorid-Dimer und 180 mg (372 mmol) Ligand 27b in 2 ml THF wurde über Nacht bei 0 °C gerührt [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Iodkammer, Rf(2) = 0.36]. Nach Zugabe von wäßr. ges. Ammonium­chlorid-Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die org. Phasen wurden mit Wasser und wäßr. ges. Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt und über Natrium­sulfat ge­trocknet. Destillation mittels einer verspiegelten Vigreux-Kolonne (20 cm) ergab 185.0 g (89 %) (+)- 2 vom Sdp. 63-66 °C/0.2 Torr (Diethylester: Lit.[71] Sdp. 90-100 °C/4 Torr) als farb­loses Öl. (BG-61)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(+)- 2

[a]= +58.2, [a]= +61.0, [a]= +70.1, [a]= +124.2, [a]= +203.5 (c = 2.87, CHCl3)

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.57 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.34 (m, 2H), 3.27 (d, J = 9.5 Hz, 1H, 2-H), 3.35 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 5.82, 5.64 (2m, 2H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 27.8 (t), 31.7 (t), 45.4 (d, 1’-C), 52.3 (OCH3), 56.7 (d, C-2), 131.4, 133.0 (2d, C-2’, C-3’), 169.1, 169.2 (2s, C=O). (+)-(S)-Cyclopent-2-enylessigsäure (3)

Eine Emulsion von 185.0 g (930 mol) (+)- 2 [a]= +58.2 (c = 2.87, CHCl3) in 1 l Natronlauge (2.5 N) wurde 4 h unter Rück­fluß erhitzt [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Iodkammer, Rf(2) = 0.36]. Nach dem Abkühlen wurde unter Eiskühlung mit Salz­säure (konz.) bis pH 1 versetzt und mit Di­ethyl­­ether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden über Natrium­sulfat ge­trocknet und eingedampft. Der bräunliche Rückstand wurde 2 h im Ölbad (180 °C) unter Rückfluß erhitzt. Destillation ergab 107.0 g (91 %) (+)- 3 als farb­lose Flüssig­keit vom Sdp. 158-162 °C/10 Torr (Lit.29 Sdp. 109-114 °C/16 Torr). Eine analytische Probe wurde an Kiesel­gel chrom­ato­­graphiert und destilliert^[**]. (BG-62)

Optische Drehung:

[a]= +62.2, [a]= +65.3, [a]= +75.2, [a]= +134.5, [a]= +223.0 (c = 6.94, CHCl3)

{Lit.29 [a]= +109.2 (c = 5.9, CHCl3)}

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(+)- 3

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.48 (m, 1H), 2.09-2.46 (sh, 5H), 3.09 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.78 (m, 1H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 29.7 (t), 31.6 (t), 40.2 (t), 41.8 (d), 131.7 (d), 133.4 (d), 179.3 (s).

(-)-(3a S, 6 R, 6a R)-Hexahydro-6-iodo-cyclopenta[ b ]furan-2-on (4)

In einem 10 l-Eimer wurde zu einer Lösung von 106 g (0.84 mol) (+)- 3 [a]= +62.2 (c = 6.94, CHCl3) in 4 l einer Misch­ung aus THF/ges. wäßr. NaHCO3-Lösung 6:4 eine Lösung von 417 g (1.65 mol) Iod und 818 g (4.90 mol) Kaliumiodid in 2 l Wasser zugegeben [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(3) = 0.40, Ind.: UV-Licht, Rf(4) = 0.30]. Nach 5 h rühren wurde bis zur Entfärbung ges. wäßr. Natrium­thio­sulfat-Lösung zugesetzt und anschließend mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden nach­ein­ander mit wäßr. NaHSO3-Lösung (10 %), Wasser und wäßr. ges. Koch­salz-Lösung ausgeschüttelt und über Natriumsulfat ge­trocknet und einge­dampft. Man erhielt ein bräunliches Öl (173 g, HPLC 59 % ee). Kristallisation (3 x) aus EE/ n -Hexan lieferte (-)- 4 als farblose Nadeln 52.0 g (20 %, HPLC 99.7 % ee). (BG-63)

Eine analytische Probe wurde an Kieselgel (PE/EE 9:1) chromatographiert und aus EE/ n -Hexan kristallisiert: farblose Nadeln vom Schmp. 68-68.5 °C (Lit.28 Schmp. 60-70 °C). (BG-31)

HPLC: Chiralcel DAICEL OJ, n- Hexan: Ethanol 9:1, Flow = 0.5 ml/min, Det. UV 260 nm, tR [(+)- 4 ]= 31.6 min, tR [(-)- 4 ] = 33.5 min.

Optische Drehung:

[a]= -41.0, [a]= -42.7, [a]= -48.0, [a]= -75.0, [a]= -100.8 (c = 4.10, CCl4)

{Lit.28 (+)- 4 [a]= +42.5 (c = 4, CCl4)}

[a]= -54.6, [a]= -56.7, [a]= -63.1, [a]= -100.7, [a]= -147.9 (c = 0.46, MeOH)

{Lit.30 (-)- 4 [a]= -51.8 (c = 0.39, MeOH)}

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(-)- 4

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.56-1.67 (m, 1H), 2.00-2.23 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 18.4, J = 2.2, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 18.4, J = 10.2, 1H), 3.11-3.20 (m, 1H), 4.46 (d, J = 4.5 Hz, 1H, 6-H), 5.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H, 6a-H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 29.4 (s), 32.1 (t), 34.7 (t), 36.1 (t), 36.2 (s), 92.4 (s), 176.0 (s).

C7H9IO2 (252.05) Ber. C 33.34 H 3.60 I 50.37

Gef. C 33.42 H 3.64 I 50.38

(+)-(3a S, 6a S)-3,3a,4,6a-Tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on (5)

Eine Lösung von 5.04 g (20.0 mmol) (-)- 4 (HPLC 99.7 % ee) in 50 ml wasser­freiem THF wurde mit 3.70 g (24.3 mmol) DBU versetzt und 2 h unter Rückfluß er­hitzt [DC-Kontrolle: PE/EE 1:1, Ind.: UV-Licht, Rf(4) = 0.57, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(5) = 0.44]. Die weiße Suspension wurde mit Diethylether versetzt und mit Salz­säure (10 %) aus­ge­schüttelt. Die org. Phasen wurden mit Wasser sowie wäßr. ges. Koch­salz-Lösung ge­waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromato­graphie an Kieselgel (250 g, PE/EE 4:1) und Destillation im Kugelrohr (70-80 °C Luft­­bad­temp./0.05 Torr) ergab 2.30 g (92 %) (+)- 5 als farblose Flüssigkeit. (BG-65)

Optische Drehung:

[a]= +137.9, [a]= +144.7, [a]= +166.9, [a]= +302.6, [a]= +507.1 (c = 1.13, CH2Cl2)

{Lit.[72] (-)- 5 [a]= -131.3 (c = 1.0, CH2Cl2)}

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(+)- 5

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 2.22, 2.28 (2m, 2H), 2.74 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 5.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H, 6a-H), 5.81, 6.04 (2m, 2H, 5-H, 6-H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 35.1 (d, C-3a), 36.0, 39.6 (2t, C-3, C-4), 89.6 (d, C-6a), 129.0, 136.9 (2d, C-5, C-6), 177.1 (s, C=O).

C7H8O2 (124.13) Ber. C 67.73 H 6.50

Gef. C 67.73 H 6.51

Alkylierung von (+)-(3a S)-3,3a,4,6a-Tetrahydro-2H-cyclopenta[b]furan-2-on (5) mit Methyliodid.

Zu einer -70 °C kalten Lösung von 2.20 g (22.0 mmol) Diisopropylamin in 80 ml was­ser­­freiem THF wurden 9.80 g (20.0 mmol, c = 2.05 mmol/g in n- Hexan) n- Butyl­lithium zu­ge­tropft. Nach 30 min rühren bei -70 °C wurde mir einer Lösung von 2.27 g (18.3 mmol) Lacton (+)- 5 [a]= +137.9 (c = 1.13, CH2Cl2) in 10 ml THF tropfen­­weise versetzt. Nach 30 min rühren bei -70 °C wurden 13.0 g (92.0 mmol) Methyl­iodid zugegeben. Man ließ weitere 15 min rühren bei -70 °C und versetzte mit wäßr. ges. Ammoniumchlorid-Lösung. Es wurde mit Di­ethyl­­ether extrahiert, die org. Phasen mit wäßr. ges. Koch­salz-Lösung aus­ge­schüt­telt und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatograhie an Kieselgel (25 x 5 cm, Gradient PE/EE 9:1, PE/EE 4:1) lieferte zwei Zonen (+)- 6a und (+)- 6b [DC: PE/EE 1:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(5) = 0.41, Rf (6a) = 0.54, Rf(6b) = 0.49]. (BG-64)

(+)-(3a S,3 S)-3,3a,4,6a-Tetrahydro-3-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on (6a)

Die schneller wandernde Zone wurde eingedampft. Destillation im Kugel­rohr­ (70-80 °C Luftbadtemp./0.1 Torr) ergab 1.90 g (75 %)^[††] (+)- 6a als farblose Flüssigkeit. (BG-64a)

Optische Drehung:

[a]= +103.5, [a]= +108.8, [a]= +126.5, [a]= +237.4, [a]= +414.8

(c = 2.03, CHCl3)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(+)- 6a

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.27 (d, J = 7.4 Hz, 3H, CH3), 2.32 (m, 2H, 4-H, 3-H), 2.65 (m, 2H, 4-H, 3a-H), 5.44 (m, 1H, 6a-H), 5.81 (dt, J = 5.6 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, 5-H), 6.00 (dd, J = 5.6 Hz, J = 1.2 Hz, 1H, 6-H).

13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): d = 15.7 (q, CH3), 38.0 (t, C-4), 42.0 (d, C-3a), 44.0 (d, C-3), 87.3 (d, C-6a), 129.4 (d, C-5), 136.0 (d, C-6), 179.7 (s, C=O).

C8H10O2 (138.16) Ber. C 69.54 H 7.30

Gef. C 69.53 H 7.37

(+)-(3a S,3 R)-3,3a,4,6a-Tetrahydro-3-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on (6b)

Die langsamer wandernde Zone wurde eingedampft. Destillation im Kugel­rohr­ (110-120 °C Luftbadtemp./2 Torr) ergab 310 mg (12 %) (+)- 6b als farblose Flüssig­keit. (BG-64b)

Optische Drehung:

[a]= +80.8, [a]= +85.0, [a]= +98.7, [a]= +186.4, [a]= +323.9 (c = 1.45, CHCl3)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(+)- 6b

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.20 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 2.38 (m, 2H, 4-H), 2.85 (dq, J 3,3a = 9.7 Hz, J 3,CH3 = 7.3 Hz, 1H, 3-H), 3.06 (ddt, J 3a,3 = 9.7 Hz, J = 8.2 Hz, J = 6.5 Hz, 1H, 3a-H), 5.25 (dt, J = 6.7 Hz, J = 1.8 Hz, 1H, 6a-H), 5.88 (dd, J = 5.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1H, 6-H), 6.12 (dt, J = 5.6 Hz, J = 2.5 Hz, 1H, 5-H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 12.4 (q, CH3), 32.4 (t, C-4), 37.5 (d, C-3), 40.6 (d, C-3a), 86.8 (d, C-6a), 128.6 (d, C-6), 139.4 (d, C-5), 179.3 (s, C=O).

C8H10O2 (138.16) Ber. C 69.54 H 7.30

Gef. C 69.27 H 7.38

9.3 Synthese des C7-Bausteins 9

(+)-(3 R)-1-(Benzyloxy)-3,7-dimethyl-6-octen (7)

Eine Suspension von 8.40 g (480 mmol) Natriumhydrid in 400 ml wasserfreiem 1,2-Di­meth­oxy­ethan wurde tropfenweise mit 49.3 g (320 mmol) (+)-(R)-Citronellol [a]= + 5.0 (in Substanz, r = 0.854) {Lit.[73] [a]= 4.76 (in Substanz)} versetzt. Nach 15 min rühren wurde unter Eis­kühl­ung 65.0 g (380 mmol) Benzylbromid zu­ge­tropft. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur rühren, und erhitzte 2 h unter Rück­fluß [DC-Kontrolle: PE/EE 9:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(Edukt) = 0.12, Rf (7) = 0.51]. Nach dem Ab­­kühlen wurde Wasser zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phasen wurden nach­ein­ander mit Wasser, ges. wäßr. Koch­salz-Lösung gewaschen und die ver­einig­ten org. Phasen über Natrium­sulfat getrocknet. Destillation mittels einer verspiegelten Vigreux-Kolonne (20 cm) ergab 61.5 g (79 %) 7 vom Sdp. 98-110 °C/0.1 Torr als farblose Flüssigkeit (Lit.[74] Sdp. 123-128 °C/0.4 Torr). (BG-120)

Optische Drehung:

[a]= +3.6, [a]= +3.8, [a]= +4.3, [a]= +7.6, [a]= +12.2 (c = 3.45, n- Hexan)

{Lit.74 [a]= +2.67 (c = 3.45, n- Hexan)}

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

7

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 1.17 (m, 1H, 3-H), 1.34, 1.43 (2m, 1H), 1.61, 1.69 (2s, 3H, CH3), 1.99 (m, 2H, 5-H), 3.51 (dt, J = 6.4 Hz, J = 2.2 Hz, 2H, 1-H), 4.51 (s, 2H, OCH2Ph), 5.11 (t, J = 7.1 Hz, 1H, 6-H), 7.34 (m, 5H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 17.6 (q, CH3), 19.6 (q, CH3), 25.5 (t), 25.7 (q, CH3), 29.6 (d, C-3), 36.8, 37.2 (2t), 68.8 (t, C-1), 72.9 (t, OCH2Ph), 124.9 (d, C-6), 124.8 (d), 127.5 (d), 127.6 (d), 128.4 (d), 131.1 (s, C-7), 138.8 (s).

(+)-(3 R)-1-(Benzyloxy)-3-methyl-hexan-6-ol (8)

Eine Lösung von 40.0 g (150 mol) Benzylether 7 in 450 ml einer Mischung aus wasser­­freiem Dichlormethan/Methanol 1:1 wurde mit 6.0 g NaHCO3 und einer Spatel­­­spitze Sudan III versetzt. An­schließend wurde bei -70 °C bis zum Entfärben Ozon ein­ge­leitet. Die Gaszufuhr wurde abgestellt und portionsweise 25.0 g (660 mmol) NaBH4 zugesetzt. Man ließ über Nacht auftauen und dampfte ein. Der Rück­stand wurde mit Salzsäure (10 %) neutral­isiert. Anschließend wurde die klare Lösung mit Diethylether extrahiert. Die org. Phasen wurde nacheinander mit Salz­säure (10 %), Wasser, ges. wäßr. Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natrium­­­sulfat getrocknet. Destillation mittels einer verspiegelten Vigreux-Kolonne (20 cm) ergab 32.0 g (98 %) 8 vom Sdp. 120-127 °C/0.1 Torr als farbloses Öl [DC: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(7) = 0.59, Rf(8) = 0.12]. Eine analytische Probe wurde an Kieselgel (Gradient, PE/EE 9:1, PE/EE 4:1) chromato­graphiert und im Kugelrohr (140-160 °C Luftbad­temp./0.2 Torr) destilliert. (BG-121)

Optische Drehung:

[a]= +1.0, [a]= +1.0, [a]= +1.2, [a]= +1.8, [a]= +2.2 (c = 10.1, CHCl3)

{Lit.[75] [a]= +2.48 (c = 10.5, CHCl3)}

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

8

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 1.19 (m, 1H, 3-H), 1.37-1.62 (sh, 6H), 1.93 (bs, 1H, OH), 3.51 (dt, J = 6.6 Hz, J = 2.9 Hz, 2H, 6-H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H, 1-H), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 7.33 (m, 5H, Arom).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 19.6 (q, CH3), 29.7 (d, CH, C-3), 30.2 (t), 33.0 (t), 36.7 (t, C-2), 63.1 (t, CH2, C-6), 68.6 (t, C-1), 72.9 (t, OCH2Ph), 127.5 (d), 127.7 (d), 128.4 (d), 138.7 (s).

(3 R)-1-(Benzyloxy)-6-brom-3-methyl-hexan (9)

Zu einer eisgekühlten Lösung von 8.80 g (40.0 mmol) Alkohl 8 in 80 ml wasserfreiem Pyridin wurden 15.2 g (80.0 mmol) p -Toluolsulfonsäurechlorid zugegeben [DC: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf (8) = 0.12, Rf (Tosylat) = 0.36]. Nach 4 h rühren bei 0 °C wurde mit 20 ml Methanol versetzt und nach weiteren 10 min rühren wurden 100 ml Wasser zugegeben. Es wurde mit Diethylether extrahiert, die org. Phasen nacheinander mit Salzsäure (5 %, 2x), wäßr. ges. NaHCO3-Lösung, Wasser und wäßr. ges. Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt und über Natrium­sulfat ge­trocknet, ein­ge­dampft und mit Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde in 160 ml wasser­­­­freiem Aceton suspendiert und nach Zugabe von 10.4 g (120 mmol) Lithium­­bromid 3 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Wasser dekantiert und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phase wurden nach­einander mit Salzsäure (5 %), wäßr. ges. NaHCO3-Lösung, Wasser und wäßr. ges. Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Destillation im Kugelrohr (130-150 °C Luftbadtemp./0.1 Torr) er­gab 9.60 g (84 %) 9 als gelb­liche Flüssigkeit [DC: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(9) = 0.60]. (BG-123)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

9

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3), 1.30 (m, 1H, 3-H), 1.46-1.89 (sh, 6H), 3.40 (dt, J = 7.0 Hz, J = 1.0 Hz, 2H, 1-H), 3.53 (dt, J = 6.4 Hz, J = 2.2 Hz, 2H, 6-H), 4.52 (s, 2H, OCH2Ph), 7.36 (m, 5H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 19.6 (q, CH3), 29.4 (d, CH, C-3), 30.4 (t), 34.3 (t), 35.5 (t), 36.7 (t, C-2), 68.5 (t, C-1), 73.0 (t, OCH2Ph), 127.5 (d), 127.6 (d), 128.4 (d), 138.7 (s).

HRMS [M+ ·] Ber. 286.0755

Gef. 286.0720, Abweichung 3.5 mmu

9.4 Synthese des C15-Bausteins 12

(+)-(2 S, 1’ R, 4’ R, 4’’ R)-2-[4’-(6’’-Benzyloxy-4’’-methyl-hexyl)-cyclopent-2’-enyl] propionsäuremethylester (10)

Unter Argon wurden zu 1.10 g (45.0 mmol) Magnesium in 20 ml abs. THF innerhalb von 30 min eine Lösung von 7.80 g (30.0 mmol) Bromid 9 in 20 ml abs. THF zugetropft. Danach wurde die dunkle Reaktions­mischung 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die überstehende Lösung wurde in eine Spritze aufgezogen und titriert. Der Inhalt der Spritze 37.10 g (19.30 mmol, 0.52 mmol/g) Grignard-Lösung wurde unter Argon zu einer -72 °C kalten Suspension von 6.20 g (30.0 mmol) Kupfer(I)bromid­-dimethyl­sufid­­komplex in 50 ml einer Mischung aus THF/SMe2 7:3 zugetropft. Nach 15 min rühren bei -72 °C wurden 1.95 g (14.0 mmol) Lacton (+)- 6a in 10 ml THF zugetropft. Man ließ über Nacht auftauen und versetzte mit 50 ml Natronlauge (1N). Nach 30 min rühren wurde mit Salzsäure (10 %) auf pH 1 eingestellt und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phase wurde mit Wasser, wäßr. ges. Kochsalz-Lösung ausge­schüt­telt und über Natrium­­sulfat getrocknet. Nach dem Ein­dampfen wurde unter Eis­kühl­ung Diazo­methan in Di­ethyl­ether zu dem Rückstand ge­geben [DC-Kontrolle: PE/EE 9:1, Ind.: Molyb­dato­phosphor­säure, Rf(Carbon­säure) = 0.06, Rf(10) = 0.30]. Man ließ über Nacht rühren und dampfte ein. Chrom­ato­­graphie an Kieselgel (400 g, PE/EE 97:3) lieferte 3.80 g (76 %)^[‡‡] 10 als farbloses Öl. Eine analytische Probe wurde im Kugelrohr (200-220 °C Luftbadtemp./0.1 Torr) destilliert. (BG-125)

Optische Drehung:

[a]= +107.7, [a]= +112.4, [a]= +129.8, [a]= +232.9, [a]= +385.2 (c = 0.90, CHCl3)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

10

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H, 3-H), 1.15-1.82 (sh, 11 H), 2.37 (dq, J 2,3 = J 2,1’ = 7.0 Hz, 1H, 2-H), 2.63 (bs, 1H, H-4’), 2.98 (m, 1H, 1’-H), 3.50 (m, 2H, 6’’-H), 3.67 (s, 3H, OCH3), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 5.54, 5.74 (2dt, J = 12 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7.34 (m, 5H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 14.3 (q, C-3), 19.6 (q, CH3), 25.2 (t), 29.8 (d, C-4’’), 33.4 (t, C-5’), 36.3 (t), 36.8 (t, C-5’’), 37.3 (t), 44.0 (d, C-2), 45.1 (d, C-4’), 48.0 (d, C-1’), 51.4 (q, OCH3), 68.7 (t, C-6’’), 72.9 (t, OCH2Ph), 127.4 (d), 127.6 (d) 128.3 (d), 131.8, 136.6 (2t, C=C), 138.8 (s), 176.5 (s, C=O). (21 Signale)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(+)-(2 S, 1’ R, 4’ R, 4’’ R)-2-[4’-(6’’-Benzyloxy-4’’-methyl-hexyl)-cyclopent-2’-enyl] propan-1-ol (11)

Zu einer eisgekühlten Suspension von 760 mg (20.0 mmol) LiAlH4 in 50 ml wasser­freiem THF wurde eine Lösung von 3.60 g (10.0 mmol) 10 in 10 ml THF zugetropft. Nach 30 min wurden 200 ml Diethylether zugegeben und unter Eiskühlung nach­ein­ander 0.80 ml Wasser, 0.80 ml Natron­­lauge (15 %) und 2.40 ml Wasser zugetropft. Nach 1 h rühren wurde der Nieder­schlag abgesaugt und mit Diethylether ge­waschen. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und ein­ge­dampft. Chromato­­graphie an Kiesel­gel (300 g, PE/EE 9:1) lieferte 2.80 g (83 %)^[§§] 11 [DC: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(10) = 0.64, Rf(11) = 0.48] als farb­loses Öl. Eine analytische Probe wurde im Kugelrohr (180-200 °C Luftbadtemp./0.05 Torr) destilliert. (BG-126)

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): = 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H, 3-H), 1.10-1.80 (sh, 12H), 2.62 (bs, 1H, 4’-H), 2.74 (m, 1H, 1’-H), 3.45-3.62 (m, 4H), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 5.66, 5.71 (2dt, J = 5.7 Hz, J = 1.9 Hz, 2H), 7.33 (m, 5H, Aromat).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): = 14.1 (q, C-3), 19.7 (q, CH3), 25.3 (t), 29.9 (d, C-4’’), 33.2 (t), 36.5 (t), 36.8 (t, C-5’’), 37.3 (t), 40.1 (d, C-2), 45.2 (d, C-4’), 47.2 (d, C-1’), 67.0 (t, C-1), 68.8 (t, C-6’’), 72.9 (t, OCH2Ph), 127.4 (d), 127.6 (d), 128.3 (d), 132.5, 135.9 (2d, C=C), 138.8 (s). (20 Signale)

HRMS [M+ · -91.0438] Ber. 239.2011

Gef. 239.1997, Abweichung 1.4 mmu

C22H34O2 (330.51) Ber. C 79.95 H 10.37

Gef. C 79.45 H 10.24

(2 S, 1’ R, 4’ R, 4’’ R)-Toluol-4-sulfonsäure-2-[4’-(6’’-benzyloxy-4’’-methyl-hexyl)-cyclopent-2’-enyl]-propylester (12)

Eine Lösung von 1.32 g (4.00 mmol) Alkohol 11 in 20 ml wasserfreiem Pyridin wurde bei 0 °C mit 1.53 (8.00 mmol) p -Toluolsulfonsäurechlorid versetzt [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(11) = 0.30, Rf(12) = 0.66]. Man ließ über Nacht bei 0 °C rühren. An­schließend wurde Diethylether zugegeben und nacheinander mit Salzsäure (5 %), Wasser, wäßr. ges. Kochsalz-Lösung aus­ge­schüttelt, die ver­ein­ig­ten org. Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Chromato­graphie an Kieselgel (100 g, PE/EE 9:1) lieferte 1.83 g (95 %) Tosylat 12 als farb­loses Öl. Dieses wurde direkt in der nächsten Stufe eingesetzt. (BG-161)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): = 0.84, 0.86 (2d, J = 7.0 Hz, 6H, 2CH3), 1.10-1.80 (sh, ca. 12H), 1.78 (quin, J = 6.5 Hz, 1H, H-2), 2.45 (s, 3H, ArCH3), 2.60 (bs, 1H, 4’-H), 2.69 (m, 1H, 1’-H), 3.45-3.52 (m, 2H, 6’’-H), 3.85 (dd, J = 9.5, J = 6.8 Hz, Ha-1), 3.95 (dd, J = 9.5, J = 5.7 Hz, Hb-1), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 5.48, 5.68 (2dt, J = 5.7 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 7.26-7.35 (m, 7H, Ar), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

9.5 Synthese des C5-Bausteins 19

(4 R, 5 S)-1,5-Dimethyl-4-phenyl-2-imidazolidinon (13)

Eine Mischung aus 202 g (1.00 mol) (-)-(1 R, 2 S)-Ephedrin-Hydrochlorid und 200 g (3.33 mol) Harnstoff wurde auf 160 °C (Ölbadtemp.) erhitzt. Nach 1 h bei 160 °C (Öl­bad­­temp.) wurde auf 200 °C (Ölbadtemp.) erhöht und 1 h bei dieser Temperatur ge­halten. Man ließ auf 100 °C abkühlen und versetzte mit 500 ml Wasser. Der Nieder­schlag wurde abgesaugt und nacheinander mit 500 ml Salzsäure (10 %) und Wasser gewaschen und aus Ethanol kristallisiert: 143 g (75 %) 13 als farblosen Feststoff vom Schmp. 158-160 °C (Lit.[76]b Schmp. 177-178.5 °C [EE]). (BG-110)

(-)-(4 R, 5 S)-1,5-Dimethyl-3-(1-oxopropyl)-4-phenyl-2-imidazolidinon (14)

Zu einer -70 °C kalten Suspension von 62.0 g (0.33 mol) 13 in 350 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise 156.1 g (360 mmol) n- Butyllithium (c = 2.3 mmol/g in n- Hexan) zugegeben. Nach 15 min rühren wurden 45.2 g (0.49 mol) Propion­säure­chlorid zuge­tropft. Nach 30 min ließ man auf Raum­temperatur auf­tauen. Nach Zugabe von 200 ml Natronlauge (1N) wurde mit Diethylether extrahiert. Die org. Phasen wurden nach­­ein­ander mit Wasser sowie wäßr. ges. Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natrium­­sulfat ge­trocknet. Aus EE/PE erhielt man 56.4 g (70 %) 14 als farblosen Fest­stoff vom Schmp. 103-107 °C (Lit.53 106 °C). (BG-155)

[a]= -54.8, [a]= -57.5, [a]= -66.1, [a]= -118.5, [a]= -185.5 (c = 1.10, CH2Cl2)

{Lit.[77] (-)- 14 [a]= -54.7 (c = 1, CH2Cl2)}

(-)-(2’ S, 4 R, 5 S)-1,5-Dimethyl-3-(2’-methyl-pent-4’-enoyl)-4-phenyl-imidazolin-2-on (15b)

Eine auf -70 °C gekühlte Lösung von 38.7 g (382 mmol) Diisopropylamin in 300 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise mit 152.1 g (350 mmol) n- Butyllithium (c = 2.30 mmol/g, in n- Hexan) versetzt. Nach 30 min rühren wurde bei -70 °C eine Lösung von 78.3 g (318 mmol) 14 in 100 ml wasserfreiem THF zugetropft. Nach weiteren 30 min rühren bei -70 °C wurde 76.9 g (636 mmol) Allylbromid zugetropft. Man ließ über Nacht auf Raumtemperatur auftauen und gab nacheinander 40 ml wäßr. ges. Ammonium­­chlorid-Lösung und 200 ml Salzsäure (5 %) zu. Die org. Phase wurde abgetrennt und die wäßr. Phase mit Di­ethy­lether extrahiert. Die org. Phasen wurden nacheinander mit Wasser, wäßr. ges. Koch­salz-Lösung ge­waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft (HPLC 15a: 15b = 6:94) [DC: PE/EE 1:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(14) = 0.32, Rf(15a) = 0.41, Rf(15b) = 0.47]. Aus n- Hexan erhielt man 56.0 g (62 %) 15b als farb­losen Fest­stoff vom Schmp. 66-67 °C (HPLC 15a: 15b = 1:99). (BG-156)

HPLC: LiChroCART manu-fixä Merck, PE/EE 4:1, Flow = 2.0 ml/min, Det. UV 254 nm, tR [ 15a ] = 6.0 min, tR [ 15b ] = 8.4 min.

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

15b

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H, CH3), 2.05 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.81 (s, 3H, NCH3), 3.88 (dq, J = 8.8 Hz, J = 6.6 Hz, 1H, H-5), 4.03 (sextett, J = 6.6 Hz, 1H, H-2’), 4.92 (m, 2H, H-5’), 5.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-4), 5.67 (m, 1H, H-4’), 7.10-7.32 (sh, 5H, Ph).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 14.9 (q, CH3-5’-C), 16.2 (q, CH3-2’-C), 28.2 (q, NCH3), 37.2 (d), 38.0 (t), 53.7 (d), 59.3 (d), 116.5 (t), 127.0, 127.9, 128.3 (3d, Ar), 135.7 (d, 4’-C), 136.7 (s), 155.6 (s), 175.9 (s, C=O).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(-)-(2 S)-2-Methyl-pent-4-en-1-ol (16)

Eine eisgekühlte Suspension von 6.60 g (175 mmol) LiAlH4 in 100 ml wasserfreiem THF wurde tropfen­weise mit einer Lösung von 25.0 g (87.0 mmol) 15b in 100 ml wasser­freiem THF versetzt. Nach 30 min wurde 20 ml Methanol zugetropft. Nach Zugabe von 200 ml EE wurde vorsichtig 100 ml Salzsäure (10 %) zugetropft. Der Nieder­schlag wurde ab­ge­saugt und 2 x mit 50 ml EE gewaschen. Das klare Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt, die wäßr. Phase abgetrennt, die org. Phase mit wäßr. ges. Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der verbliebene Feststoff (Auxiliar) wurde in EE suspendiert, abgesaugt und mit EE gewaschen. Aus EE wurden 12.0 g (72 %) 13 als farb­lose Nadeln erhalten.

Das Filtrat wurde eingedampft. Destillation im Kugelrohr (100-110 °C Luft­bad­temp./25 Torr) ergab 6.70 g (77 %) ^[***] Alkenol (-)- 16 [DC: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­­phosphor­säure, Rf(15b) = 0.21, Rf(16) = 0.26] als farblose Flüssigkeit. (BG-131)

Eine analytische Probe wurde an Kieselgel (PE/EE 9:1) chromato­graphiert und im Kugel­rohr (100-110 °C Luft­bad­temp./25 Torr) destilliert. (BG-116)

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 200.13 MHz): d = 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.53-2.17 (sh, 4H), 3.14 (m, 2H), 4.91-5.02 (m, 2H, H-5), 5.73 (ddt, J = 17 Hz, J = 10 Hz, J = 7 Hz, 1H, H-4).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 16.3 (q, CH3), 35.6 (d, C-2), 37.8 (t), 67.8 (t), 116.0 (t, C-5), 136.9 (d, C-4).

(-)-(4 S)-5-([1,1-Dimethylethyl]diphenylsilyloxy)-4-methyl-pent-1-en (17)

Eine Lösung von 3.00 g (30.0 mmol) Alkenol (-)- 16 in 60 ml wasserfreiem Dichlor­methan wurde nach­­einander mit 3.64 g (36.0 mmol) Triethylamin, 900 mg (7.40 mmol) DMAP und 9.07 g (33.0 mmol) tert. -Butyl-diphenylsilylchlorid versetzt. Man ließ über Nacht rühren [DC-Kontrolle: PE/EE 9:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(16) = 0.14, Rf(17) = 0.84]. Nach Zu­gabe von 10 ml wäßr. ges. Ammonium­chlorid-Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die org. Phase wurde mit Wasser sowie mit wäßr. ges. Koch­salz-Lösung ge­waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromato­graphie an Kiesel­gel (200 g, PE) und Kugel­rohr­destillation (130-140 °C Luftbad­temp./0.1 Torr) ergab 9.10 g (89 %)^[†††] 17 als farblose Flüssigkeit. (BG-132)

Optische Drehung:

[a]= -0.9, [a]= -0.9, [a]= -1.1, [a]= -2.3, [a]= -4.1 (c = 0.66, CHCl3)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

17

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.12 (s, 9H, SiC[CH3]3), 1.76-2.01(sh, 2H), 2.32 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 5.04 (m, 2H, H-1), 5.80 (m, 1H, H-2), 7.40-7.74 (m, 10H, Ar).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 16.5 (q, CH3), 19.4 (s, SiC[CH3]3), 27.0, 26.8 (2q, SiC[CH3]3), 35.8 (d, C-4), 37.7 (t, C-3), 68.5 (t, C-5), 115.7 (t, C-1), 127.6, 129.6 (2d, Ar), 134.2 (s, Ar), 135.7 (d, Ar), 137.3 (d, C-2).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Eine Lösung von 6.80 g (20.0 mmol) Alken 17 in 120 ml einer Mischung aus wasserfreiem Dichlor­methan/Methanol 1:1 wurde mit 800 mg NaHCO3 und einer Spatelspitze Sudan III ver­setzt. An­schließend wurde bei -70 °C bis zum Entfärben Ozon eingeleitet. Die Gaszufuhr wurde ab­ge­stellt und portionsweise mit 3.00 g (80.0 mmol) NaBH4 versetzt. Man ließ über Nacht auftauen und dampfte ein. Der Rückstand wurde mit Salz­säure (10 %) neutral­isiert. An­schließend wurde mit Diethyl­ether extrahiert. Die org. Phase wurde nach­ein­ander mit Salzsäure (10 %), Wasser und mit ges. wäßr. Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie an Kieselgel (200 g, PE/EE 95:5) und Kugel­­­rohr­destillation (140-150 °C Luft­bad­temp./0.05 Torr) ergab 6.70 g (97 %)^[‡‡‡] 18 [DC: PE/EE 9:1, Ind.: UV-Licht, Rf(17) = 0.80, Rf(18) = 0.14] als farblose Flüssigkeit. (BG-133)

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), ), 1.09 (s, 9H, SiC[CH3]3), 1.47-1.90 (sh, 3H), 2.25 (bs, OH), 3.54 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 7.40-7.74 (m, 10H, Ar).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 17.2 (q, CH3), 19.2 (s, SiC[CH3]3), 26.9 (q, SiC[CH3]3), 33.2 (d, C-3), 37.3 (t, C-2), 61.1 (t, C-1), 69.2 (t, C-4), 127.6, 129.6, (2d, Ar), 133.6 (s, Ar), 135.6 (d, Ar).

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(2 S)-4-Brom-1-([1,1-Dimethylethyl]diphenylsilyloxy)-2-methyl-butan (19)

Eine Lösung von 3.43 g (10.0 mmol) Alkohol 18 in 40 ml Diethylether wurde nach­ein­ander mit 268.0 mg (2.50 mmol) 2,6-Lutidin, 3.28 g (12.5 mmol) Triphenyl­phosphin und 3.98 g (12.0 mmol) Tetrabrommethan versetzt und über Nacht gerührt [DC-Kontrolle: PE/EE 9:1, Ind.: UV-Licht, Rf(18) = 0.13 Rf(19) = 0.78]. Die weiße Suspension wurde durch Kieselgel (3x5 cm, Ether) filtriert und das Filtrat einge­dampft. Chromato­graphie an Kieselgel (300 g, PE/EE 98:2) und Kugelrohr­destillation (130-150 °C Luftbad­temp./0.1 Torr) er­gab 2.93 g (72 %)^[§§§] Bromid 19 als farbloses Öl. (BG-163)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), ), 1.07 (s, 9H, SiC[CH3]3), 1.67-2.13 (sh, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 7.40-7.74 (m, 10H, Ar).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 16.3 (q, CH3), 19.3 (s, SiC[CH3]3), 26.9 (q, SiC[CH3]3), 32.1 (t, C-4), 34.5 (d, C-2), 36.7 (t, C-3), 68.2 (t, C-1), 127.7, 129.6 (d, Ar), 133.8 (s, Ar), 135.6 (d, Ar).

HRMS [M+ · -57.0704] Ber. 349.0443

Gef. 349.0447, Abweichung 0.4 mmu

C21H29BrOSi (405.45) Ber. C 62.21 H 7.21.

Gef. C 62.68 H 7.39

9.6 Kreuzkupplung des C15-Bausteins 12 mit C5-Baustein 19

(+)-(2 S,6 R,1’ S,4’ R,4’’ R)-6-[4’-(6’’-Benzyloxy-4’’-methyl-hexyl)-cyclopent-2’-enyl]-2-methyl-heptan-1-ol (20)

Unter Argon wurde 490 mg (20.0 mmol) Magnesium in 5 ml abs. THF mit einem Tropfen 1,2-Dibromethan versetzt und mit einem Fön erhitzt. Danach wurde inner­halb von 15 min eine Lösung von 4.66 g (11.5 mmol) Bromid 19 in 10 ml abs. THF zuge­tropft. An­schließend wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach ab­kühlen auf Raum­temperatur wurde die Reaktionsmischung innerhalb von 15 min zu einer -70 °C kalten Lösung von 4.0 ml (0.40 mmol) Dilithium-­tetra­chlorocuprat (0.1 M Lösung in THF) zugetropft. Nach weiteren 15 min wurde eine Lösung von 1.93 g (4.00 mmol) Tosylat 12 in 10 ml abs. THF zugetropft. Man ließ über Nacht auf Raum­temperatur auftauen [DC-Kontrolle: PE/EE 9:1, Ind.: Molybdato­phosphor­­säure, Rf(12) = 0.30, Rf(Produkt) = 0.70]. Nach der Zugabe von wäßr. ges. Ammonium­­­chlorid-Lösung wurde mit Diethylether extrahiert. Die org. Phasen wurden nach­­einander mit Wasser und wäßr. ges. Koch­salz­­-Lösung aus­ge­schüt­telt und über Natriumsulfat getrocknet. Chromatographie an Kiesel­gel (200 g, PE/EE 98:2) ergab eine Hauptzone, die nach ein­dampfen 4.50 g farbloses Öl lieferte. Dieses wurde in 30 ml THF gelöst, mit 4.42 g (14.00 mmol) Tetrabutyl­ammonium­fluorid ver­setzt und über Nacht gerührt [DC-Kontrolle: PE/EE 9:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(Edukt) = 0.62, Rf(20) = 0.13]. An­schließend wurde nach Zugabe von Wasser mit Diethyl­ether extrahiert. Die org. Phasen wurden mit wäßr. ges. Kochsalz-Lösung aus­geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und an Kieselgel (300 g, Gradient PE/EE 9:1, PE/EE 4:1) chromatographiert: 1.43 g (89 %)^[****] 20 als farbloses Öl. Eine analytische Probe wurde im Kugelrohr (190-220 °C Luft­bad­temp./0.02 Torr) destilliert. (BG-164)

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

20

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): = 0.80 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.10-1.80 (sh, 20 H), 2.62 (m, 2H, 4’-H, 1’-H), 3.37-3.53 (m, 4H, H-1, H-6’’), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 5.62, 5.68 (2dt, J = 5.7 Hz, J = 1.9 Hz, 2H, 2’,3’-H), 7.33 (m, 5H, Aromat).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): = 16.6 (q, CH3), 16.7 (q, CH3), 19.7 (q, CH3-C-4’’), 24.7 (t), 25.3 (t), 29.9 (d, C-4’’), 33.0 (t), 33.5 (t), 35.2 (t), 35.8 (d), 36.6 (t), 36.8 (t, C-5’’), 37.1 (d), 37.4 (t), 45.3 (d, C-4’), 50.3 (d, C-1’), 68.4 (t, C-1), 68.8 (t, C-6’’), 72.9 (t, OCH2Ph), 127.5 (d), 127.6 (d), 128.3 (d), 133.2, 135.3 (2d, C=C), 138.8 (s). (25 Signale)

HRMS [M+ ·] Ber. 400.3341

Gef. 400.3324, Abweichung 1.7 mmu

C27H44O2 (400.64) Ber. C 80.94 H 11.07

Gef. C 80.75 H 10.99

(3 R,1’ R,4’ S,1’’ R,5’’ S)-{6-[4’-(6’’-Brom-1’’,5’’-dimethyl-hexyl)-cyclopent-2’-enyl]-3-methyl-hexyloxymethyl}-benzol (21)

Zu einer Lösung von 1.20 g (3.00 mmol) Alkohol 20 in 10 ml Diethylether wurden nach­ein­ander 107.2 mg (1.00 mmol) 2,6-Lutidin, 950 mg (4.00 mmol) Triphenyl­phosphin und 1.33 g (4.00 mmol) Tetrabrommethan zugegeben. Man ließ über Nacht rühren [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(20) = 0.43, Rf(21) = 0.88]. Die weiße Suspension wurde durch Kieselgel (3x10 cm, Ether) filtriert. Das Filtrat wurde ein­ge­­­dampft und der Rückstand an Kieselgel (200 g, PE/EE 98:2) chrom­ato­graphiert: 1.31 g (94 %) 21 als gelbliches Öl. Dieses wurde direkt in der nächsten Stufe ein­ge­setzt. (BG-165)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): = 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3-C-5’’), 1.10-1.80 (sh, 20 H), 2.62 (m, 2H, 4’-H, 1’-H), 3.30-3.42 (m, 2H, H-6’’), 3.43-3.53 (m, 2H, H-1), 4.50 (s, 2H, OCH2Ph), 5.62, 5.68 (2m, 2H, H-2’,3’), 7.33 (m, 5H, Aromat).

HRMS [M+ · -91.0572] Ber. 371.1950

Gef. 371.1922, Abweichung 2.8 mmu

9.7 Synthese des cyclopentanoiden C40-Diols 23

Unter Argon ließ man 17 mg (0.70 mmol) Magnesium 30 min trocken rühren. Hierzu wurde eine Lösung von 650 mg (1.40 mmol) Bromid 21 in 2 ml abs. THF sowie ein Tropfen 1,2-Dibromethan zugegeben und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Nach abkühlen auf Raum­temperatur wurden 0.10 ml (0.01 mmol, 0.1 M Lösung in THF) Dilithium­tetrachloro­cuprat zu­getropft und über Nacht gerührt. Anschließend wurden 17 mg (0.7 mmol) Magnesium zu­gegeben und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden noch­mals 17 mg (0.7 mmol) Magnesium zugegeben und 2 h unter Rückfluß erhitzt^{[††††]} [DC: PE/EE 9:1, Ind.: Molybdato­­phosphor­säure, zwei Produkte Rf = 0.63, Rf = 0.58]. Nach dem Abkühlen auf Raum­temperatur wurde wäßr. ges. Ammonium­chlorid­-Lösung zugegeben und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phasen wurden nach­ein­ander mit Wasser, wäßr. ges. Kochsalz-Lösung ausgeschüttelt und über Natrium­­­sulfat getrocknet. Chromato­­graphie an Kiesel­gel (150 g, PE/EE 95:5) ergab zwei Hauptzonen, die nach ein­dampfen 400 mg eines farb­losen Öls lieferten. Dieses wurde in 50 ml EE gelöst, mit 30 mg PtO2 versetzt und innerhalb von 2 h hydriert (32 ml Wasserstoff auf­genommen). Nach absaugen durch Celite wurde das Filtrat mit 20 mg Pd(OH)2/C versetzt und in einer Parr-Apparatur bei 4 bar Wasser­stoff über Nacht ge­schüttelt und durch Celite abgesaugt [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­­phosphor­säure, Rf(22) = 0.5, Rf(23) = 0.23]. Das Filtrat wurde er­neut^{[‡‡‡‡]} mit 20 mg Pd(OH)2/C versetzt und 12 h im Autoklav bei 50 bar hydriert, durch Celite filtriert und einge­dampft. Chromatographie an Kieselgel (100 g, Gradient: PE/EE 9:1, PE/EE 6:4) lieferte zwei Hauptzonen 22 und 23. (BG-181)

(3 R,1’ S,3’ S,1’’ R, 5’’ S)-6-[3’-(6’’-Bromo-1’’,5’’-dimethyl-hexyl)-cyclopentyl]-3-methyl-hexan-1-ol (22)

Die schneller wandernde Zone lieferte 132 mg (25 %) 22 als farbloses Öl. Eine analytische Probe wurde im Kugelrohr (160-180 °C Luftbadtemp./0.02 Torr) de­stil­liert. (BG-178a, BG-181a)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

22

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): = 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 1.00 (d, J = 6.6, Hz, 3H, CH3), 1.10-1.80 (sh), 3.29-3.42 (m, 2H, H-6’’), 3.61-3.72 (m, 2H, H-1).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 17.7 (q), 18.9 (q), 19.6 (q), 24.3 (t), 25.9 (t), 29.5 (d), 31.2 (t), 33.3 (t), 35.2 (d), 35.3 (t), 35.4 (t), 36.0 (t), 37.1 (t), 37.4 (t), 38.1 (d), 39.1 (d), 40.0 (t), 41.6 (t, C-6’’), 44.8 (d), 61.3 (t, C-1). (20 Signale)

HRMS [M+ · -18] Ber. 356.2079

Gef. 356.2109, Abweichung 3.0 mmu

(3 R, 1’ S, 3’ S, 1’’ R, 5’’ S, 8’’ S, 12’’ R, 1’’’ S, 3’’’ S, 4’’’’ R)-(6-(3’-{12’’-[3’’’-(6’’’’-Hydroxy-4’’’’-methyl-hexyl)-cyclopentyl]-1’’,5’’,8’’-trimethyl-tridecyl}-cyclopentyl)-3-methyl-hexan-1-ol (23)

Die langsamer wandernde Zone lieferte nach dem Eindampfen 156 mg (38 %) 23 als farb­loses Öl. (BG-178b)

Zur Elementaranalyse wurde eine analytische Probe im Kugel­rohr (freie Flamme/0.02 Torr) destilliert. (BG-181b)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

23

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): = 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 0.83 (d, J = 6.2 Hz, 3H, CH3), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 1.10-1.80 (sh), 3.61-3.72 (m, 4H).

13C NMR^[§§§§] (CDCl3, 75.47 MHz): d = 17.7 (q, C-19), 19.6 (q, C-17), 19.8 (q, C-20), 24.4 (t, C-13), 25.9 (t, C-5), 29.5 (d, C-3), 31.2 (t, C-9), 33.1 (d, C-15), 33.4 (t, C-8), 34.2 (t, C-16), 35.7 (t, C-12), 36.0 (t, C-18), 37.2 (t, C-6), 37.4 (t, C-4), 37.6 (t, C-14), 38.3 (d, C-11), 39.1 (d, C-7), 40.0 (t, C-2), 44.8 (d, C-10), 61.3 (t, C-1). (20 Signale)

HRMS [M+ ·] Ber. 590.6002

Gef. 590.5989, Abweichung 1.3 mmu

C40H78O2 (591.02) Ber. C 81.28 H 13.30

Gef. C 81.47 H 13.17

9.8 Modell-Verbindungen

( ±)-(2 S,1’ S,4’ R)-2-(4’-Ethyl-cyclopent-2-enyl)-propionsäuremethylester (24a)

Zu einer -70 °C kalten Suspension von 4.11 g (20.0 mmol) Kupfer(I)bromid­­­-dimethyl­sufid­­komplex in 25 ml einer Mischung aus abs. THF/Dimethylsulfid 7:3 wurden 15 ml (15.0 mmol) Ethyl­magnesiumbromid (1M Lösung in THF) innerhalb von 15 min zuge­tropft. Nach 15 min rühren bei -70 °C wurde eine Lösung von 1.38 g (10.0 mmol) (±)- 6a in 5 ml abs. THF zu­getropft [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(6a) = 0.22, Rf(Carbonsäure) = 0.25]. Man ließ über Nacht auf Raum­temperatur auf­tauen und ver­setzte mit 50 ml Natronlauge (1N). Nach 15 min rühren wurde mit Salzsäure (konz.) angesäuert (pH 1) und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phasen wurden nach­ein­ander mit Wasser, wäßr. ges. Koch­salz-Lösung ausge­schüttelt und über Natrium­­sulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde unter Eis­kühl­ung eine Lösung von Diazomethan in Diethylether zu dem Rück­stand ­­ge­geben [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(24a) = 0.83]. Man ließ über Nacht rühren und dampfte ein. Chromato­graphie (Kieselgel 200 g, PE/EE 98:2) und Kugelrohr­destillation (100-120 °C Luftbadtemp./20 Torr) ergab 1.67 g (92 %) 24a als farblose Flüssigkeit. (JBG-16a, BG-168)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

24a

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.88 (t, J 2",1" = 7.4 Hz, 3H, 2"-H), 1.09 (d, J 2,3 = 7.1 Hz, 3H, 3-H), 1.35 (m, 2H, 1"-H), 1.59, 1.76 (2ddd, J = 13.4, J = 8.4, J = 5.0 Hz, 2H, 5’-Ha,b), 2.35 (dq, J 2,3 = J 2,1' = 7.1 Hz, 1H, 2-H), 2.57 (bs, 1H, 4’-H), 2.96 (bs, 1H, 1’-H), 3.66 (s, 3H, OCH3), 5.53, 5.73 (2dt, J = 5.7, J = 2.0 Hz, 2H, 2’-H, 3’-H).

13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): d = 12.1 (q, C-2’’), 14.3 (q, C-3’), 28.7 (t, C-1’’), 33.0 (t, C-5), 44.0 (d, C-2), 46.8 (d, C-4), 48.1 (d, C-1), 51.4 (q, OCH3), 131.9, 136.3 (d, C=C), 176.6 (s, C=O).

C11H18O2 (182.26) Ber. C 72.49 H 9.95

Gef. C 72.42 H 9.98

( ±)-(2 R,1’ S,4’ R)-2-(4’-Ethyl-cyclopent-2-enyl)-propionsäuremethylester (24b)

Zu einer -70 °C kalten Suspension von 1.64 g (8.00 mmol) Kupfer(I)bromid­­-dimethyl­sufid­­komplex in 20 ml einer Mischung aus abs. THF/Dimethylsulfid 7:3 wurden 9.64 g (8.00 mmol, c = 0.83 mmol/g) einer titrierten Lösung von Ethyl­magnesium­bromid in abs. THF zugetropft. Nach 20 min rühren bei -70 °C wurde eine Lösung von 560 mg (4.00 mmol) (±) - 6b^[*****] in 4 ml abs. THF zugetropft [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphor­­säure, Rf(6b) = 0.19, Rf(Carbonsäure) = 0.29]. Nach 15 min rühren bei -70 °C ließ man auf Raum­temperatur auftauen und versetzte mit 20 ml Natron­lauge (1N). Nach 15 min rühren wurde mit Salzsäure (konz.) angesäuert (pH 1) und mit Diethyl­ether extrahiert. Die org. Phasen wurden nacheinander mit Wasser, wäßr. ges. Koch­salz­-Lösung ausgeschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wurde unter Eis­kühlung eine Lösung von Diazomethan in Di­ethyl­ether zu dem Rück­stand ge­geben [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­­­phosphor­säure, Rf(24b) = 0.55]. Nach Chromatographie (Kiesel­gel 300 g, PE/EE 99:1) und Kugel­rohrdestillation (130-150 °C Luftbad­temp./12 Torr) wurden 410 mg (56 %) 24b als farb­­lose Flüssigkeit erhalten. (JBG-18a)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

24b

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.87 (t, J 2’’,1’’ = 7.4 Hz, 3H, 2"-H), 1.12 (d, J 3,2 = 7.1 Hz, 3H, 3'-H), 1.30 (m, 2H, 1"-H), 1.60, 1.72 (2ddd, J = 13.4, J = 8.4, J = 5.0 Hz, 2H, 5’-Ha,b), 2.34 (dq, J 2,1’ = J 2,3 = 7.1 Hz, 1H, 2-H), 2.59 (bs, 1H, 4’-H), 2.95 (bs, 1H, 1-H’), 3.66 (s, 3H, OCH3), 5.65, 5.75 (2dt, J = 5.7, J = 2.0 Hz, 2H, 2’-H, 3’-H).

13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): d = 12.0 (q, C-2’’), 14.8 (q, C-3), 28.7 (t, C-1’’), 34.4 (t, C-5’), 44.5 (d, C-2), 46.5 (d, C-4’), 48.1 (d, C-1’), 51.4 (q, OCH3), 131.0, 136.8 (2d, C=C), 176.7 (s, C=O).

C11H18O2 (182.26) Ber. C 72.49 H 9.95

Gef. C 72.57 H 9.96

9.9 Hydrierung der Modell-Verbindungen

( ±)-(2S,1’S,3’S)-2-(3’-Ethyl-cyclopentyl)-propionsäuremethylester (25)

Eine Lösung von 240 mg (1.32 mmol) 24a in 30 ml EE wurde mit 20 mg PtO2 ver­setzt und 1 h hydriert (Verbrauch: 48 ml Wasserstoff). An­schließend filtrierte man durch Celite. Das Filtrat wurde eingedampft und im Kugel­rohr (110-140 °C Luft­bad­temp./20 Torr) destilliert: 205 mg (84 %) 25 als farblose Flüssig­keit. (BG-171)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

25

(trans / cis 85:15 Gemisch nach 1H NMR)

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.85 (t, J 2’’,1’’ = 7.3 Hz, 3H, 2"-H), 1.12 (d, J 3,2 = 7.1 Hz, 3H, 3-H), 1.04-1.45 (m, 6H), 1.63-1.83 (m, 3H), 2.03 (m, 1H, 1’-H), 2.24 (dq, J2,1’ = 9.6 Hz, J2,3 = 7.0 Hz, 1H, 2-H), 3.66 (s, 3H, OCH3).

13C NMR (CDCl3, 75.5 MHz): d = 12.8 (q, C-2’’), 16.1 (q, C-3), 29.3 (t, C-1’’), 31.2 (t), 32.5 (t), 35.6 (t), 40.6 (d), 42.3 (d), 45.1 (d, C-2), 51.2 (q, OCH3), 177.1 (s, C=O).

C11H20O2 (184.28) Ber. C 71.70 H 10.94

Gef. C 71.68 H 11.03

(2 S,1’ S,3’ S,4’’ R)-2-[3’-(6’’-Benzyloxy-4’’-methyl-hexyl)-cyclopentyl]-propan-1-ol (26)

Eine Lösung von 330 mg (1.00 mmol) 11 in 50 ml EE wurde mit 10 mg PtO2 versetzt und 1 h hydriert (Verbrauch: 50 ml Wasserstoff). Anschließend filtrierte man durch Celite. Das Filtrat wurde eingedampft und im Kugel­rohr­ (180-200 °C Luft­bad­temp./0.1 Torr) destilliert: 297 mg (90 %) 26 als farb­lose Flüssigkeit. (BG-174)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): = 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H, CH3), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H, H-3), 1.10-1.80 (sh, 18H), 3.62 (dd, J = 10.5, J = 4.5 Hz, m, 1H), 3.51 (m, 2H, 6’’-H), 3.39 (dd, J = 7.1 Hz, J = 10.6 Hz, 1-H), 4.51 (s, 2H, OCH2Ph).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): = 15.4 (q, C-3), 19.7 (q, CH3), 25.9 (t), 29.9 (d, C-4’’), 31.3 (t), 33.3 (t), 35.9 (t), 36.8 (t), 37.1(t), 37.3 (t), 38.8 (d), 41.2 (d), 41.3 (d), 67.5 (t, C-1), 68.8 (t, C-6’’), 72.9 (t, OCH2Ph), 127.5 (d), 127.6 (d), 128.3 (d), 138.8 (s). (20 Signale)

HRMS [M+ ·] Ber. 332.2678

Gef. 332.2716, Abweichung 3.8 mmu

C22H36O2 (332.52) Ber. C 79.46 H 10.91

Gef. C 79.00 H 10.87

9.10 Synthese einiger Phosphinooxazoline

(4 R, R p)-2-{2-[(2-Biphenylyl)-phenylphosphino]-phenyl}-4-(-phenyl)-oxazolin (27a) und (4 R, S p)-2-{2-[(2-Biphenylyl)-phenylphosphino]-phenyl}-4-(-phenyl)-oxazolin (27b) 35,38

Zu einer -70 °C kalten Lösung von 1.75 g (6.7 mmol) (2-Biphenylyl)-phenyl­phosphin35,38 in 10 ml abs. THF wurden 3.17 g (6.65 mmol) n- Buthyllithium (c = 2.1 mmol/g in n- Hexan) zu­­getropft. Nach der Zugabe ließ man auf Raumtemperatur auf­tauen. Die dunkle Reak­tions­­­­mischung wurde innerhalb von 5 min zu einer Lösung von 1.45 g (6.00 mmol) (+)-(R)-2-(2-Fluor-phenyl)-4-phenyl-oxazolin [a]= +20.5 (c = 3, MeOH), Schmp. 49-51 °C {Lit.[79] [a]= +19.7 (c = 3.02, MeOH)} in 5 ml abs. THF zugetropft [DC­­-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(Oxazolin) = 0.25, Rf(27a) = 0.37, Rf(27b) = 0.34]. Man ließ über Nacht auf Raumtemperatur auftauen. Nach Zugabe von 5 g Glaubersalz wurde durch Kieselgel (2x5 cm, Ether) filtriert. Chromato­graphie an Kieselgel (33x5 cm, PE/EE 95:5) lieferte 860 mg (29 %) 27a^{[†††††]} als gelbliches Öl sowie 1.06 g (36 %) 27b ^{[‡‡‡‡‡]} als gelblichen Schaum. (BG-52)

(-)-(1’ S)-2-Methoxynaphthalin-1-carbonsäure-(1’-hydroxymethyl-2’-methyl-propyl)-amid (28)

Eine Suspension von 10.1 g (50.0 mmol) 2-Methoxy-1-naphthalincarbonsäure64,63 in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 6.50 ml (75.0 mmol) Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt. Nach 4 h rühren, wurde die Lösung eingedampft und mit Toluol ab­­ge­dampft. Der Rückstand wurde in 200 ml wasserfreiem Dichlor­methan ge­löst und unter Eiskühlung nacheinander 6.10 g (60.0 mmol) Triethylamin und 6.19 g (60.0 mmol) L-Valinol [a]= +18.6 (c = 9.96, EtOH) {Lit.[80] [a]= + 17.4 (c = 9.47, EtOH)} zu­ge­geben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphorsäure, Rf(Carbonsäure) = 0.29, Rf(28) = 0.19]. Nach Zu­gabe von 100 ml einer Mischung aus wäßr. ges. Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser 1:1 wurde mit Diethyl­ether extrahiert. Die org. Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über Natrium­sulfat ge­trocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man 16.0 g 28 als bräun­lichen Feststoff. (BZ-9)

Eine analytische Probe wurde aus EE kristallisiert. Man erhielt 28 als farb­losen Feststoff vom Schmp. 140-142 °C. (BG-45)

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.05, 1.04 (2d, J = 6.7 Hz, 6H, 2CH3), 1.94 (dqq, J = 6.7 Hz, 1H), 2.79 (bs, 1H, OH), 3.87, 3.71 (2m, 2H), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.10 (m, 1H), 6.06 (bm, 1H, NH), 7.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.3 Hz, J = 6.9 Hz J = 1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 18.8, 19.7 (2q), 29.2 (d), 56.8 (d), 57.9 (d), 64.2 (t), 113.0 (d), 120.5 (s), 124.3 (d), 124.4 (d), 127.7 (d), 127.9 (d), 128.9 (s), 131.2 (d), 153.0 (s), 168.2 (s).

C17H21NO3 (287.34) Ber. C 71.05 H 7.37 N 4.87

Gef. C 71.00 H 7.47 N 5.12

(-)-(1’ S)-2-Methoxynaphthalin-1-carbonsäure-(1’-chloromethyl-2’-methyl-propyl)-amid (29)

Das Roh­produkt 28 wurde in 150 ml einer Mischung aus Dichlormethan/Toluol 8:2 suspendiert und bei 0 °C mit 23.8 g (200 mmol) Thionylchlorid versetzt [DC-Kontrolle: PE/EE 3:2, Ind.: UV-Licht, Rf(29) = 0.5]. Nach 1 h rühren wurde die Reaktions­­misch­ung ein­ge­dampft und der Rückstand mehrfach mit Toluol abge­dampft. (BZ-10)

Eine analytische Probe wurde an Kieselgel (PE/EE 4:1) chromato­graphiert. Kristall­isation aus tert. -Butyl-methylether ergab 29 als farblosen Feststoff vom Schmp. 130-133 °C. (BG-46)

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.10, 1.07 (2d, J = 6.7 Hz, 6H, 2CH3), 2.00 (dqq, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.32 (m, 1H), 6.15 (bm, 1H, NH), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 18.8, 19.7 (q), 29.2 (d), 46.9 (t), 55.4 (d), 56.6 (d), 113.0 (d), 120.5 (s), 124.2 (d), 124.4 (d), 127.6 (d), 127.9 (d), 128.9 (s), 131.3 (d), 153.6 (s), 167.2 (s).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(-)-(4 S)-4-Isopropyl-2-(2’-methoxynaphthalin-1’-yl)-4,5-dihydro-oxazol (30)

Eine Lösung von Rohprodukt 29 in 150 ml wasserfreiem Methanol wurde mit 3.00 g (75.0 mmol) Natriumhydroxid 2.5 h unter Rückfluß erhitzt [DC-Kontrolle: PE/EE 3:2, Ind.: UV-Licht, Rf(29) = 0.5, Rf(30) = 0.3]. Nach Zugabe von Wasser wurde mit Diethyl­ether extrahiert, die org. Phasen mit wäßr. ges. Natrium­­chlorid-­Lösung ausge­schüttelt, über Natrium­sulfat getrocknet und nach eindampfen im Kugel­rohr (150-170 °C Luftbadtemp./0.01 Torr) destilliert: 9.0 g (67 %) 30 als gelbliches Öl. (BZ-11)

Eine analytische Probe wurde an Kiesel­gel (PE/EE 4:1) chromatographiert. Destillation im Kugelrohr (140-150 °C Luftbadtemp./0.01 Torr) lieferte 30 als farb­loses Öl. (BG-48)

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.12, 1.07 (2d, J = 6.7 Hz, 6H, 2CH3), 2.00 (dqq, J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.1 Hz, J = 7.0 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.1 Hz, J = 6.6 Hz J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 18.4, 18.9 (q), 32.7 (d), 56.7 (d), 70.0 (t), 73.1 (d), 113.0 (d), 123.9 (d), 124.1 (d), 127.3 (d), 127.9 (d), 128.9 (s), 131.6 (d), 132.6 (s), 155.7 (s), 161.2 (s).

HRMS [M+ ·] Ber. 269.1416

Gef. 269.1438, Abweichung 2.2 mmu

C17H19NO2 (269.34) Ber. C 75.81 H 7.11 N 5.20

Gef. C 75.37 H 7.15 N 5.28

Substitution von 30 mit Diphenylphosphid

Zu einer -70 °C kalten Lösung von 1.10 g (5.90 mmol) Di­phenyl­phosphin[81] in 10 ml abs. THF wurde 1.96 g (4.50 mmol) n- Buthyllithium (c = 2.3 mmol/g in n- Hexan) zu­­­ge­­tropft. Nach der Zugabe ließ man auf Raumtemperatur auftauen. Die rote Reaktions­­mischung wurde innerhalb von 5 min zu einer Lösung von 810 mg (3.00 mmol) 30 in 10 ml THF zu­getropft [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphor­­säure, Rf(30) = 0.15, Rf(31) = 0.47, Rf(32) = 0.42]. Nach 4 h ließ man auf Raum­temperatur auftauen, versetzte mit 5 g Glaubersalz und filtrierte durch Kiesel­­gel (5x2 cm, Ether). Chromatographie an Kieselgel (300 g, PE/EE 95:5) lieferte zwei Zonen 31 und 32. (BZ-12)

(-)-(4 S)-1-(4’-Isopropyl-4’,5’-dihydro-oxazol-2’-yl)-naphthalin-2-ol (31)

Die schneller wandernde Zone wurde eingedampft und lieferte 197 mg (26 %) 31 als gelb­lichen Feststoff vom Schmp. 68-68.5 °C.

Optische Drehung:

[a]= -54.5, [a]= -56.5, [a]= -62.2, [a]= -51.5 (c = 2.01, CHCl3)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.99, 1.06 (2d, J = 6.7 Hz, 6H, 2CH3), 1.86 (dqq, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 20.0 Hz , J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.0 Hz, J = 7.0 Hz J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.5 Hz, J = 6.8 Hz J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 14.73 (bs, 1H, OH).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 18.6, 18.7 (2q), 33.0 (d), 69.2 (d), 70.3 (t), 101.9 (s), 119.6 (d), 123.0 (d), 125.0 (d), 127.6 (d), 128.2 (s), 128.8 (d), 132.0 (s), 134.4 (d), 163.1 (s), 168.1 (s).

C16H17NO2 (255.31) Ber. C 75.27 H 6.71 N 5.49

Gef. C 75.02 H 6.74 N 5.58

(+)-(4 S)-2-(2’-Diphenylphosphanyl-naphthalin-1’-yl)-4-isopropyl-4,5-dihydro-oxazol (32)

Aus der langsamer wanderZone wurden 423 mg (33 %) 32 als gelbliches Öl erhalten, das beim Stehen zu einem farblosen Feststoff vom Schmp. 107-110 °C erstarrte.

Optische Drehung:

[a]= +16.3, [a]= +17.6, [a]= +22.2, [a]= +70.9 (c = 1.00, CHCl3)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

31P NMR: d = -8.7 s

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.00, 1.05 (2d, J = 6.7 Hz, 6H, 2CH3), ), 1.91 (dqq, J = 6.7 Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, J = 3.3 Hz, 1H), 7.25-8.10 (sh, 15H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 19.1, 19.6 (2q), 33.1 (d), 70.5 (t), 73.9 (d),^[§§§§§]

HRMS [M+ ·] Ber. 423.1752

Gef. 423.1725, Abweichung 2.7 mmu

C28H26NOP (423.49) Ber. C 79.41 H 6.19 N 3.31

Gef. C 79.09 H 6.35 N 3.24

(-)-(4S)-4-Isopropyl-2-(1’-methoxynaphthalin-2’-yl)-4,5-dihydro-oxazol (33)

Eine Lösung von 10.1 g (50.0 mmol) 1-Methoxy-2-naphthalincarbonsäure {Schmp. 122-124 °C [MeOH], Lit.[82] 123-125 °C} in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 8.30 g (65 mmol) Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt. Nach 1 h rühren wurde die Lösung eingedampft und mehrfach mit Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml was­ser­freiem Dichlormethan gelöst und bei 0 °C nach­ein­ander mit 5.16 g (50.0 mmol) Triethylamin und 5.16 g (50.0 mmol) L-Valinol [a]= +18.6 (c = 9.96, EtOH) {Lit.80 [a]= + 17.4 (c = 9.47, EtOH)} ver­setzt und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde mit Diethylether extrahiert, die org. Phase mit ges. wäßr. Kochsalz-Lösung ge­waschen, über Natrium­sulfat getrocknet und ein­ge­dampft. Der Rückstand wurde in 100 ml einer Mischung aus Dichlormethan/Toluol 8:2 suspendiert und mit 23.8 g (200 mmol) Thionyl­chlorid versetzt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung ein­ge­dampft und mehrfach mit Toluol abgedampft. An­schließend wurde der Rückstand in 100 ml wasser­freiem Methanol gelöst und nach Zusatz von 3.00 g (75.0 mmol) Natriumhydroxid wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt [DC-Kontrolle: PE/EE 9:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(Chloramid) = 0.20, Rf(33) = 0.27]. Nach Zugabe von Wasser wurde mit Diethyl­ether extrahiert, die org. Phasen mit wäßr. ges. Natriumchlorid-Lösung ge­waschen und über Natrium­sulfat getrocknet. Destillation im Kugelrohr (150-180 °C Luft­badtemp./0.02 Torr) ergab 12.5 g (59 %) 33 als farbloses Öl. (BG-185)

Eine analytische Probe wurde an Kieselgel (PE/EE 9:1) chromatographiert. Destillation im Kugel­rohr (170-180 °C Luftbadtemp./0.05 Torr) ergab 33 als farblose Flüssigkeit. (BG-97)

Optische Drehung:

[a]= -64.1, [a]= -67.6, [a]= -79.4, [a]= -162.5 (c = 1.09, CHCl3)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.98, 1.08 (2d, J = 6.7, 6H, 2CH3), 1.94 (dqq, J = 6.6 Hz, 1H, CH(CH3)2), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.13-4.26 (m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 6.0 Hz, J = 3.5 Hz, 1H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 18.3, 19.4 (2q, CH3), 33.0 (d), 62.9 (q, OCH3), 70.1 (t), 72.7 (d), 123.3 (d), 123.6 (d), 126.3 (d), 127.1(d), 127.6 (d), 127.8 (d), 128.6 (s), 136.1 (s), 156.7 (s), 162.4 (s).

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(-)-(4 S)-2-(1’-Diphenylphosphanyl-naphthalin-2’-yl)-4-isopropyl-4,5-dihydro-oxazol (34)

Zu einer -70 °C kalten Lösung von 1.12 g (6.00 mmol) Di­phenyl­phosphin in 10 ml abs. THF wurden 2.80 ml (4.50 mmol) n- Buthyllithium (1.6 M in n- Hexan) zugetropft. Nach der Zugabe ließ man auf Raumtemperatur auftauen. Die rote Reaktions­misch­ung wurde innerhalb von 5 min zu einer Lösung von 810 mg (3.00 mmol) 33 in 10 ml abs. THF zuge­tropft [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(33) = 0.32, Rf(34) = 0.27]. Nach 1 h ließ man auf Raumtemperatur auf­tauen, versetzte mit 5 g Glauber­salz und filtrierte durch Kieselgel (5x2 cm, Ether). Nach Chrom­ato­­graphie an Kieselgel (300 g, PE/EE 95:5) wurden 900 mg (71 %) 34 als gelblicher Schaum er­halten. (BG-98)

Optische Drehung:

[a]= -70.4, [a]= -74.3, [a]= -86.9 (c = 3.02, CHCl3)

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

31P NMR: d = -9.5 s

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 0.97, 1.01 (2d, J = 6.7 Hz, 6H, 2CH3), 1.86 (dqq, J = 6.7 Hz, 1H, CH(CH3)2), 3.96 (m, 1H), 4.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 20 Hz, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11-7.32 (m, 7H, Aromat), 7.36-7.49 (m, 5H, Aromat), 7.73 (dd, J = 8.5 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 18.6, 19.1 (2q, CH3), 32.8 (d), 70.4 (t), 73.2 (d),^[******]

HRMS [M+ ·] Ber. 423.1752

Gef. 423.1726, Abweichung 2.9 mmu

(+)-(R)-2-Cyclopent-2’-enylmalonsäuredimethylester (2)

Eine Suspension von 72 mg (3.00 mmol) Natriumhydrid in 12 ml wasserfreiem THF wurde tropfenweise mit 528 mg (4.00 mmol) Malonsäuredimethylester versetzt. Nach 15 min rühren wurde die klare Lösung mit einer Lösung von 3.7 mg (0.01 mmol) Allyl­palladiumchlorid-Dimer, 25.4 mg (0.06 mmol, 3 Äquiv.) Ligand 34 sowie 252 mg (2.00 mmol) Essigsäurecyclopent-2-enylester[83] (35) in 2 ml THF versetzt [DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure, Rf(35) = 0.45, Rf(2) = 0.36]. Nach 30 min rühren wurde wäßr. ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, mit Diethyl­ether extrahiert, und die vereinigten org. Phasen über Natriumsulfat ge­trocknet. Chromato­­graphie (Kieselgel 100 g, PE/EE 95:5) und Destillation im Kugelrohr (90-110 °C Luftbadtemp./0.1 Torr) ergab 230 mg (60 %) (+)- 2 als farblose Flüssigkeit. (BG-100)

Optische Drehung:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(-)-(3a S, 7 R, 7a R)-Hexahydro-7-iodo-benzo[ b ]furan-2-on (37)

Eine Emulsion von 850 mg (4.00 mmol) (+)-(R)-2-Cyclohexen-2-enylmalonsäure­di­methyl­ester (+)-(36) [a]= +24.9 (c = 3.08, CHCl3)^{[††††††]} in 10 ml Natronauge (2N) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt [DC-Kontrolle: PE/EE/Eisessig 65:35:1, Ind.: Iodkammer Rf(36) = 0.70, Ind.: Bromkresolgrün, Rf(Säure) = 0.26]. Anschließend wurde mit Salzsäure (10 %) bis pH 1 versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die org. Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde im Kugelrohr auf 200 °C Luftbadtemp. erhitzt. Nach dem Abkühen wurde im Kugelrohr/Ölpumpenvakuum destilliert: 450 mg farbloses Öl. (BG-36)

Dieses wurde in 40 ml THF gelöst und 8 ml ges. wäßr. NaHCO3-Lösung versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 2.10 g (16.6 mmol) Iod und 4.10 g (24.7 mmol) Kaliumiodid in 20 ml Wasser zu­gegeben. Man ließ übers Wochenende im Dunkeln rühren [DC: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdato­phosphor­säure, Rf(Säure) = 0.26, Rf(37) = 0.58]. Nachfolgend wurde bis zum Entfärbung mit wäßr. NaHSO3 (10 %) versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die ver­ein­igten org. Phasen wurden nach­ein­ander mit wäßr. NaHSO3-Lösung (10 %), Wasser und wäßr. ges. Koch­salz-Lösung ausgeschüttelt und über Natrium­sulfat ge­trocknet. Nach Chromatographie an Kieselgel (PE/EE 9:1) wurde 687 mg (64 %) (-)- 37 als gelbliches Öl erhalten. Kristallisation aus EE/ n -Hexan ergab 285 mg (-)- 37 (27 %, HPLC 99.9 % ee) als farb­losen Feststoff vom Schmp. 94-96 °C (Lit.30 Schmp. 96-96.5 °C). (BG-37)

HPLC: Chiralcel DAICEL OJ, n- Hexan: Ethanol 9:1, Flow = 0.5 ml/min, Det. UV 260 nm, tR [(+)- 37 ]= 24.7 min, tR [(-)- 37 ] = 27.2 min.

Optische Drehung:

[a]= -52.5 [a] = -54.6 [a]= -61.2 [a]= -100.7 [a]= -151.5 (c = 0.43, MeOH)

{Lit.30 (-)- 37 [a]= - 56.6 (c = 0.41, MeOH)}

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

(-)- 37

1H NMR (CDCl3, 300.13 MHz): d = 1.26-1.41 (m, 1H), 1.49-1.64 (m, 1H), 1.65-1.88 (m, 2H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 16.9, J = 3.3, 1H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 18.4, J = 9.9, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 4.46 (d, J = 4.5 Hz), 5.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H).

13C NMR (CDCl3, 75.47 MHz): d = 20.6 (t), 26.5 (t), 27.7 (s), 30.8 (t), 32.7 (s), 37.0 (t), 83.1 (s), 176.0 (s).

C8H11IO2 (266.08) Ber. C 36.11 H 4.17 I 47.69

Gef. C 36.32 H 4.13 I 47.56

10 Zusammenfassung

Das cyclopentanoide Diol 23 wurde in einer konvergenten Synthese hergestellt. Dieses Diol ist Bestandteil eines cyclischen Ethers der Lipidmembran von thermo­philen Archae­­bakterien und stellte wegen seiner strukturellen Komplexität ein her­aus­­­fordern­des Zielmolekül dar.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Zur Synthese von 23 wurde zunächst das enantiomerenreine Lacton (+)- 6a (Schema 32) hergestellt. Der Schlüsselschritt war eine Palladium-katalysierte asymmetrische allylische Alkylier­ung, bei der (±)-3-Chlorcyclopenten (1) als Substrat eine ausge­zeichnete Reaktivität zeigte. Da es im 100 g-Maßstab zugänglich ist, konnte die Reaktion im Molmaßstab durchgeführt werden. Mit dem im Arbeitskreis entwickelten Liganden 27b wurden hinsichtlich Reaktivität und Enantio­selektivität die besten Ergeb­nisse erzielt: Cyclo­pent­enylmalonat (+)- 2 erhielt man in einer Ausbeute von 90 % mit einen Enantiomerenüberschuß von 60 % ee. Dieses wurde mit Natron­lauge verseift und de­carboxyliert.

Die erhaltene Alken­carbon­säure (+)- 3 wurde in das Iod­lacton (-)- 4 über­führt. Dieses wurde um­kristallisiert, so daß sich ein Enantio­meren­­überschuß von 99.7 % ee einstellte. An­schließend wurde zum un­gesättigten Lacton (+)- 5 eliminiert, welches durch Alkylierung mit Methyliodid unter kinetischer Kontrolle das Lacton (+)- 6a ergab.

Schema 32

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Bei der Synthese der C7-Seitenkette 9 ging man von optisch reinem (+)-(R)-Citronellol (Schema 33) aus. Dieses wurde benzyliert und nach Ozonisier­ung der Doppel­bindung mit Natriumborhydrid reduziert. Der so erhaltene C7-Alkohol wurde in das C7-Bromid 9 überführt.

Schema 33

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Zur Synthese des isoprenoiden C5-Bausteins 19 (Schema 34) wurde eine auxiliar­kontrollierte Alkylierung von Propionat 14 mit Allylbromid durchgeführt. Das er­halt­ene Alkylier­ungsprodukt 15b besaß nach Kristallisation eine Diastereo­meren­reinheit von 99:1. Nach reduktiver Abspaltung des Auxiliars wurde das optisch reine Alkenol (-)- 16 in drei Stufen in das geschützte Bromid 19 überführt.

Schema 34

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Die Verknüpfung der drei Bausteine (+)- 6a, 9 und 19 ist in Schema 35 dargestellt. Zu­nächst wurde das Grignard-Reagenz von 9 in eine Organokupfer-Verbindung über­­führt und mit Lacton (+)- 6a umgesetzt. Nach Veresterung mit Diazomethan wurde der durch SN2’- anti -Reaktion entstandene trans -Cyclopentenester mit Lithium­aluminium­hydrid reduziert, und der erhaltene Alkohol tosyliert. Das Tosylat 12 konnte in vier Stufen in 64 % Ausbeute, bezogen auf Lacton (+)- 6a, erhalten werden.

Zur Kreuzkupplung wurde das Grignard-Reagenz von C­5-Bromid 19 mit dem C15-Tosylat 12 in Gegenwart einer katalytischen Menge von Dilithium­-tetrachlorocuprat umgesetzt. Nach seitenselektiver Entschützung wurde der C20-Alkohol in das C20-Bromid 21 überführt.

Schema 35

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Zur anschließenden Dimerisierung wurde das Bromid 21 mit Magnesium und einer katalytischen Menge Dilithium-tetrachlorocuprat umgesetzt. Dannach erfolgte die Hydrierung der Cyclopentenringe mit Platin­(IV)oxid. Nach Debenzylierung mit Palladium­(II)­hydroxid/Kohle wurde das gewünschte Diol 23 in 38 % Ausbeute be­zogen auf Bromid 21 isoliert.

11 Literaturverzeichnis

12 Anhang

12.1 Ausgewählte NMR-Spektren

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

12.2 Formelzusammenstellung

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Tabelle 3: Chemische Verschiebung im 13C NMR des synthetischen bicyclischen C40-Diols 23 im Vergleich zu der aus dem Naturstoff gewonnenen Verbindung A, einem bicyclischen Kohlenwasserstoff B sowie einem monocyclischen Diol C in Deutero­chloroform bezogen auf TMS.

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

a) Numerierung nach De Rosa et al.

Danksagung

Herrn Prof. Dr. G. Helmchen, unter dessen Leitung ich die vorliegende Arbeit aus­führen durfte, danke ich für die interessante Themenstellung und Unter­stütz­ung sowie für die Bereitstellung von ausgezeichneten Arbeits­möglich­keiten.

Herrn Dr. U. Kazmaier danke ich für die hilf­reichen Diskussionen und Tips.

Herrn Dr. Klaus Weigand danke ich für die Starthilfe im neuen Arbeitskreis.

Herrn Dr. Peter Sennhenn, Herrn Dr. Guido Knühl und Herrn Steffen Kudis danke ich für die experimentelle Kooperation.

Herrn Thomas Feucht und Herrn Matthias Seemann danke ich für die kritische Durchsicht dieser Arbeit.

Meine Laborkollegen und allen anderen Mitgliedern des Arbeitskreises danke für die Hilfsbereitschaft.

Nicht zuletzt möchte ich allen Angehörigen des Chemischen Instituts danken, die mich bei dieser Arbeit unterstützt haben.

Dem Graduiertenkolleg „Selektivität in der organischen und metallorganischen Synthese und Katalyse“ danke ich für ein Stipendium.

Lebenslauf

Am 15. Juli 1963 wurde ich in Heidelberg geboren. Nach dem Besuch der Grund-, Haupt- und Realschule in Eppelheim begann ich nach der Mittleren Reife im September 1981 eine Aus­bildung zum Biologie-Laboranten an der Universität Heidel­berg. Nach deren Ab­schluß (Juli 1984) besuchte ich ab August 1984 die Fach­ober­schule in Ludwigs­hafen a.R., die ich im Juni 1985 mit der Fach­hoch­schul­­reife be­endete. Nach dem Grund­­wehr­dienst (Juli 1985-September 1986) begann ich zum Winter­­­­­semester 1986 ein Studium der Chemischen Technik an der Fach­­hoch­schule in Mann­­­­heim, das ich als Diplom-Ingenieur (FH) im September 1990 ab­­schloß. Zum Winter­­semester desselben Jahres, schrieb ich mich in einen Er­gänz­ungs­­studien­­gang Chemie an der Universität Osna­brück ein, den ich im November 1993 als Diplom-Chemiker be­endete. Seit­ Januar 1994 fertige ich an der Universität Heidel­berg, unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. G. Helmchen, die vorliegende Prom­ot­ions­­­arbeit an.

Heidelberg, im Januar 1997 Bert Gabler

[...]

---

^[*] Archaebakterien werden auch als Archaea bezeichnet, da sie mit den echten Bakterien nicht verwandt sind.

^[†] Die Reaktion mit Ligand 27b ergab (+)-(2) (Schema 10). Im Gegensatz hierzu wurde mit 27a: (-)-(2) in einer optischen Akivität von 42 % ee erhalten. (BG-189)

^[‡] Die Reaktion wurde mit 0.2 mol % Palladium sowie 0.6 mol % Ligand 27b gestartet. Da der Umsatz zum Erliegen kam, wurde mehrfach Katalysator zugegeben. (BG-35)

^[§] Die Konfiguration am Phosphor wurde zunächst falsch zugeordnet, was jedoch korrigiert wurde62.

^[**] Hierfür danke ich Herrn Dr. Peter Sennhenn

^[††] Bei einem 32 mmol-Ansatz, wurde (+)- 6a in 81 % Ausbeute erhalten. (BG-147)

^[‡‡] In einem zweiten Ansatz wurden 40 mmol Bromid 9 (ohne Titration der Grignard-Verbindung) mit 26 mmol (+)- 6a umgesetzt. Hierbei wurde 10 in 83 % Ausbeute bezogen auf (+)- 6a erhalten. (BG-149)

^[§§] In einem zweiten Ansatz wurden 21 mmol 10 umgesetzt, hierbei wurde 11 in 89 % Ausbeute er­halten.

^[***] In einem zweiten Ansatz wurden 270 mmol 15b umgesetzt, hier wurde (-)- 16 in 63 % Ausbeute erhalten. (BG-157)

^[†††] In einem zweiten Ansatz wurden 170 mmol (-)- 16 eingesetzt und 17 in 62 % Ausbeute erhalten. (BG-158)

^[‡‡‡] In einem zweiten Ansatz wurden 106 mmol 17 eingesetzt und 18 in 94 % Ausbeute erhalten. (BG-159)

^[§§§] In einem zweiten Ansatz wurden 20 mmol 18 umgesetzt und 19 in 76 % Ausbeute erhalten. (BG-170)

^[****] In einem zweiten Ansatz wurden 12 mmol 19 und 4 mmol 12 eingesetzt und 20 in 84 % Ausbeute erhalten. (BG-179)

^{[††††]} Ein erster Versuch mit 0.6 Äquiv. Magnesium (bezogen auf Bromid 21) ergab 23 in 5 % Aus­beute. Als Hauptprodukt wurde Verbindung 22 (53 %) isoliert (BG-178).

^{[‡‡‡‡]} DC-Kontrolle: PE/EE 4:1, Ind.: Molybdatophosphorsäure zeigte neben 22 und 23 zusätzlich mehrere Spots Rf = 0.85-1.0.

^[§§§§] Die Zuordnung der Signale erfolgte nach Tabelle 3.

^[*****] Hierzu wurde (±) - 6a mit 1.05 Äquiv. LDA bei -70°C deprotoniert, nach 15 min wurden 17 Äquiv. Eis­essig zugegeben. Nach Kieselgelchromatographie wurde (±) - 6b in 60 % Ausbeute erhalten. (JBG-17)

^{[†††††]} Diese Verbindung enthielt gemäß DC zusätzlich 27b. Die diasteriomerenreine Verbindung 27a wurde mir von Herrn Heico Schell zu Verfügung gestellt. (HS-199a)

^{[‡‡‡‡‡]} Diese Verbindung wurde durch DC-Vergleich mit einer authentischen Probe von Herrn Dr. Peter Senn­henn identifiziert.

^[§§§§§] Es treten Kopplungen mit dem P-Kern auf, wodurch eine richtige Zuordnung der Aromatensignale nicht zu treffen war.

^[******] Es treten Kopplungen mit dem P-Kern auf, wodurch eine richtige Zuordnung der Aromatensignale nicht zu treffen war.

^{[††††††]} GC: 56 % ee, Bedingungen siehe38,39

^[1] G. Helmchen, A. Goeke, S. Kreizs, A. Krotz, G. Lauer, G. Linz, „Cyclopentanoid Natural Products via Asymmetric Diels-Alder Reactions“ in Atta-ur-Rahman, „ Studies in Natural Product Chemistry “, Vol. 8, Elsevier, Amsterdam 1991, 139-158.

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• Hochschule: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg (Organisch Chemisches Institut)
• Note: cum laude
• Autor: Bert Gabler, Dr. (Autor:in)
• Erscheinungsjahr: 1997
• Seiten: 145
• Katalognummer: V6169
• ISBN (eBook): 9783638138031
• ISBN (Buch): 9783640908738
• Sprache: Deutsch
• Schlagworte: Archaea, Archaebalterien, cyclopentanid, C40, Diol, enantiomerenrein, diastereomerenrein, umkristallisieren