G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) sind die größte Klasse von Membranprote-inen im menschlichen Genom und eine wichtige Targetklasse für derzeitige Medika-mente.
Sie folgen alle demselben strukturellen Aufbauprinzip aus sieben transmembranären α-Helices (TM), die über drei intrazelluläre und drei extrazelluläre Schleifen (ICL und ECL) miteinander verbunden sind. Bei Aktivierung durch einen endogenen oder exogenen Liganden wird eine Signalkaskade induziert, an deren erster Stelle das tri-mere G-Protein steht.
Dieses koppelt an den ICL 3, wird gespalten und migriert ent-lang der Innenseite der Membran zum Effektorsystem.
Eine interessante Gruppe sind die muskarinergen Acetylcholin Rezeptoren (mAChR), die namentlich von deren endogenen Liganden Acetylcholin und vom exogenen A-gonisten Muscarin abgeleitet sind. Neben der Expression im ZNS ist deren Präsenz im pullmonalen System von großem Interesse. Sie werden mit Atemwegserkrankun-gen, wie der chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (COPD) und Asthma in Verbindung gebracht.
Diese Rezeptoren können in die Subklassen M1-M5 unterteilt werden. M1, M3 und M5 sind Gq/11 und M2, M4 sind Gi/o gekoppelt. Von den in menschlichen Atemwegen ex-primierten Rezeptoren M1-M4, ist der M3-Rezeptor hauptsächlich auf den glatten Muskelzellen zu finden und stellt das Haupttarget für Medikamente dar. Ziel ist es, in der Therapie von COPD selektiv den Subtyp M3 zu blockieren, um eine Bronchial-verengung zu vermeiden. Simultanes Blockieren des präsynaptischen M2-Rezeptors führt zu einer abgeschwächten Wirkung[6], da dieser ein Autorezeptor ist.
Inhaltsverzeichnis
- Einleitung
- Einführung zu GPCRs
- Strukturbetrachtungen des M2- und M3-Rezeptors
- Aufgabenstellung
- Eigene Ergebnisse
- Syntheseübersicht
- Synthese des mit Quinuclidinol veresterten Paracyclophanderivats (14)
- Bromierung von Paracyclophan (1)
- Synthese der α-Hydroxyester (2, 4, 5) mit Brom-Paracyclophan
- Synthese des mit Quinuclidinol veresterten Naphthylderivats (8)
- Synthese des α-Hydroxyesters aus Brom-Methoxynaphtalin (6)
- Umesterung mit Quinuclidinol zur Endverbindung (8)
- Synthese des mit Quinuclidinol veresterten Biphenylderivats (11)
- Synthese von Brom-Methoxybiphenyl (9)
- Synthese des α-Hydroxyesters (10) aus Brom-Methoxybiphenyl
- Umesterung des α-Hydroxyesters mit Quinuclidinol zur Endverbindung (11)
- Synthese des mit Quinuclidinol veresterten Ethinderivats (13)
- Rezeptorbindungsstudien
- Zusammenfassung und Ausblick
- Experimenteller Teil
- Allgemeine Angaben
- Arbeitsmaterialien
- Analysemethoden
- Synthesen
- (3R)-quinuclidin-3-yl-2-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-12-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetate (14)
- 1²-bromo-1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane (1)
- Ethyl-2-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-12-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetate (2)
- 1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphan-12-ol (3)
- Methyl-2-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-12-yl)-2-hydroxy-2-phenylacetate (4)
- Ethyl-2-(1,4(1,4)-dibenzenacyclohexaphane-12-yl)-2-hydroxyacetate (5)
- (3R)-quinuclidin-3-yl-2-hydroxy-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-phenylacetate (8)
- Methyl-2-hydroxy-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-phenylacetate (7)
- Methyl-2-hydroxy-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-phenylacetate (6)
- (3R)-quinuclidin-3-yl-2-hydroxy-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-2-phenylacetate (8)
- (3R)-quinuclidin-3-yl-hydroxy-2-(4’-methoxy-[1,1’-biphenyl]-4-yl)-2-phenylacetate (11)
- 4-bromo-4'-methoxy-1,1'-biphenyl (9)
- Methyl-2-hydroxy-2-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-phenylacetate (10)
- (3R)-quinuclidin-3-yl-2-hydroxy-2-(4'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-phenylacetate (11)
- (3R)-quinuclidin-3-yl-2-hydroxy-2-phenylbut-3-ynoate (13)
- Methyl-2-hydroxy-2-phenylbut-3-ynoate (12)
- (3R)-quinuclidin-3-yl-2-hydroxy-2-phenylbut-3-ynoate (13)
- Synthese selektiver M3-Rezeptor Antagonisten
- Einfluss von Resten auf die Selektivität und Affinität zum M3-Rezeptor
- Synthese und Charakterisierung neuer Verbindungen
- Rezeptorbindungsstudien zur Ermittlung der biologischen Aktivität
- Entwicklung von neuen Strategien zur Synthese von M3-selektiven Antagonisten
Zielsetzung und Themenschwerpunkte
Die vorliegende Arbeit hat das Ziel, verschiedene, potentiell selektive M3-Antagonisten basierend auf der Struktur von 3-Quinuclidinylbenzylat (QNB) durch Variation der Reste zu synthetisieren.
Zusammenfassung der Kapitel
Die Einleitung führt in die Thematik der G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) ein und beleuchtet die strukturellen Besonderheiten der Muskarin M2- und M3-Rezeptoren. Die Aufgabenstellung definiert das Ziel der Synthese neuer M3-Antagonisten.
Der Abschnitt "Eigene Ergebnisse" beschreibt die Syntheseversuche verschiedener Derivate mit unterschiedlichen Resten. Es werden detaillierte Informationen über die durchgeführten Reaktionen, die verwendeten Reagenzien und die Charakterisierung der synthetisierten Verbindungen gegeben.
Die Zusammenfassung und der Ausblick fassen die wichtigsten Ergebnisse zusammen und stellen den Zusammenhang zu den Zielen der Arbeit her. Die Arbeit liefert wichtige Erkenntnisse über die Synthese von M3-selektiven Antagonisten.
Schlüsselwörter
Die wichtigsten Schlüsselwörter und Fokusthemen der Arbeit sind: Muskarin M3-Rezeptor Antagonisten, GPCR, Synthese, Rezeptorbindungsstudien, Selektivität, Affinität, Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR), Paracyclophan, Naphthylderivat, Biphenylderivat, Ethinderivat, Quinuclidinol, Bronchialverengung, COPD, Asthma, Medikamentenentwicklung.
Häufig gestellte Fragen
Was sind muskarinerge M3-Rezeptor-Antagonisten?
Es sind Wirkstoffe, die den M3-Subtyp der Acetylcholin-Rezeptoren blockieren, um z. B. die Bronchialmuskulatur bei Atemwegserkrankungen zu entspannen.
Warum ist Selektivität zwischen M2 und M3 wichtig?
M3-Blockade hilft gegen Bronchialverengung. Eine gleichzeitige Blockade des M2-Rezeptors (Autorezeptor) würde die Wirkung abschwächen, da er die Acetylcholin-Freisetzung reguliert.
Bei welchen Krankheiten werden M3-Antagonisten eingesetzt?
Hauptanwendungsgebiete sind die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und Asthma bronchiale.
Was ist Quinuclidinol in der pharmazeutischen Synthese?
Quinuclidinol ist ein wichtiger Baustein für Muskarinrezeptor-Antagonisten; es dient als alkoholische Komponente bei der Veresterung von Wirkstoffderivaten.
Was sind G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR)?
GPCRs sind die größte Klasse von Membranproteinen im Genom und fungieren als zentrale Zielklasse für Medikamente, indem sie Signalkaskaden in Zellen induzieren.
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- B. Sc. Manuel Langer (Autor), 2014, Synthese selektiver Muskarin M3-Rezeptor Antagonisten, Múnich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/335481
