Vorstellung der Familie "Bunyaviridae" mit Schwerpunkt "Hantaanvirus" aus dem Genus "Hantavirae"
Entdeckungsgeschichte
Der erste Ausbruch eines epidemisch auftretenden heamorrhagischen Fiebers wurde 1951 während des Koreakrieges bei UN-Soldaten bemerkt und später "Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) genannt. Eine ähnliche Krankheit wurde ebenso 1913 in der früheren östlichen U.d.S.S.R. und in China unter der Bezeichnung "Hemorrhagic nephroso-nephritis" oder "Song-go Fieber" bekannt. Alle Hinweise deuteten darauf hin, daß der Überträger ein Nagetier oder einer ihrer Ektoparasiten sei, was später mittels immunofluoreszenter Antigene in der Lunge der Feldmaus Apodemus agrarius nachgewiesen werden konnte. In A-549 und Vero E-6 Zellkulturen konnte schließlich gezeigt werden, daß es sich bei dem Erreger um ein filtrierbares Virus der Familie Bunyaviridae handelt und das Virus wurde nach dem Hantaan River "Hantaan Virus" benannt.
Hantavirus pulmonary syndrome (HPS) wurde erstmals am 14. Mai 1993 beschrieben, und zwar vom "New Mexico Department of Health", als in der Four Corners Region mehrere Todesfälle auftraten, die auf eine bis dato unerklärliche Lungenerkrankung zurückzuführen waren.
Im Nachhinein sind viele Epidemien, die in der Vergangenheit während verschiedenen Kriegen ausbrachen auf Hantaviren zurückzuführen:
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Taxonomie, Wirte und deren Verbreitung:
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Hantaviruses and rodent hosts
Virus Host Distribution (host) Disease
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Virologie
Viren der Familie Bunyaviridae bestehen alle aus einem negative-sensed ss RNA Genom. Bis auf die des Genus Hantavirus handelt es sich bei ihnen um Arbo-Viren, Hantaviren sind "rodent-borne" und von einer Hüllmembran umgeben, außerdem haben sie eine sphärische oder pleiomorphe Gestalt, ihr Durchmesser beträgt in der Regel 80-120 nm.
Das Hantavirus Genom besteht aus drei einzelsträngigen RNA Segmenten, mit den Bezeichnungen S (small), M (medium) und L (large). Die S-RNA codiert für das Nukleocapsid Protein (N) und das M-Segment für ein Polyprotein, welches posttranskriptionell in die zwei Hüllmembran-Glykoproteine G1 und G2 geschnitten wird. Das L-Segment codiert für das L-Protein, welches als virale Transkriptase / Replikase fungiert. Innerhalb der Virionen bilden die virale RNAs Komplexe mit dem N-Protein, so daß sich ein helikales Nukleocapsid bildet.
Hantaviren replizieren ausschließlich im Cytoplasma der Wirtszelle. Nach Adsorption an spezifische Rezeptoren auf der Zellmembran und anschließender Endocytose der Virionen wird die Transkription durch Assoziation des L-Proteins mit den drei Nukleocapsid Segmenten initiiert. Zusätzlich zur Transkriptase / Replikase- Funktion des L-Proteins schreibt man dem Protein auch noch eine gewisse Endonukleaseaktivität zu, so daß sie zelluläre mRNAs schneidet um sogenannte "capped primers" zu bilden, die für die Initiation der Transkription der viralen mRNAs notwendig sind.
Die viralen S- und L-RNAs werden an den freien Ribosomen, die M-RNA im ER translatiert. G1 und G2 formen zunächst Heterodimere und werden vom ER zum Golgi-Apparat transportiert, wo eine weitere Glykosylierung stattfindet. Die Reifung der Virionen geschieht, indem sich die replizierten Nukleocapside an die an den Membranen des Golgi-Apparates sitzenden Glykoproteine binden und dann in die Golgi-Zisternen transportiert werden. Von dort werden sie in sekretorischen Vesikeln zur Plamamembran geliefert und anschließend durch Exocytose bzw. Lyse der infizierten Zelle ausgeschieden.
Phylogenetische Analysen haben gezeigt, daß eine langzeitliche Wirt-Virus Koevolution stattgefunden haben muß. Am besten versteht man die Evolution der Hantaviren als Koevolution innerhalb der spezifischen Linien der Nagetierfamilie Muridae. Auch durch eine hohe anzahl von Sequenzanalysen unterschiedlicher Hantaviren gibt es keinen Hinweis darauf, weshalb einige Viren HPS und andere HFRS verursachen.
HPS und HFRS
Diagnose und Krankheitsbild:
Aufgrund der Tatsache, daß die ersten klinischen Symptome einer HFRS Erkrankung leicht mit einer normalen Grippe verwechselt werden können, ist es zumeist äußerst schwierig HFRS zu diagnostizieren. Etwa ein Drittel der Patienten entwickeln hämorrhagische Symptome, von denen je nach Virus zwischen 0,2 - 15% tödlich enden. Der typische "schwere" Fall der Erkrankung beginnt mit plötzlichem hohem Fieber, Kopfschmerzen und Myalgien. Die Fieberphase dauert zwischen 3 und 7 Tage und ihr folgt eine hypotensive Phase mit Petechien, Proteinurie und Thrombozytopenie. Etwa ein Drittel der Todesfälle erfolgt aufgrund eines hypovolemischen Schocks während dieser Periode . Die letzte Phase besteht aus einer Rückkehr des Blutdrucks auf normale bis überhöhte Level einhergehend mit einer 3 - 7 Tage andauernden Oligurie. In dieser Periode finden etwa die Hälfte der Todesfälle statt. Die Erhohlungsphase kann bis zu 6 Monate dauern und wird mit einer bis zu mehrwöchigen Diurese eingeleitet.
Etwa 60000 bis 150000 Menschen erkranken weltweit jährlich an HFRS, die höchste Mortalität liegt bei den asiatischen und Balkanformen bei 3 - 15% und wird von Hantaan und Belgrade Viren verursacht. In Europa kommt hauptsächlich das Puumala Virus vor, welches eine Mortalität von 0,2 - 1% aufweist. Serologische Untersuchungen haben gezeigt, daß in Deutschland etwa 2 - 3% der Bevölkerung seroprävalent sind.
Bei einer HPS-Erkrankung entwickeln sich zunächst Muskelschmerzen und hohes Fieber, währenddessen sich sehr viele Lungenödeme bilden. Die Krankheit führt nach wenigen Tagen in ca. 70% aller Fälle zum Tode, die Patienten sterben an einem Ausfall des Respirationstraktes.
Die gängigsten serologischen Nachweismethoden sind ELISA oder RT-PCR.
Übertragungswege
Normalerweise findet eine Infektion mit Hantaviren ausschließlich über Kontakt mit den Wirtstieren statt, am wahrscheinlichsten ist eine Infektion durch Einatmen von Aerosolen der Fäkalien.
Im Jahr 1995 jedoch wurde ein neues Hantavirus identifiziert und Andes virus genannt. Ein Jahr später kam es in drei Kleinstädten in Argentinien zu einem Ausbruch mit 18 erkrankten Personen. Eine der Personen ließ sich in einem Krankenhaus in Buenos Aires behandeln, und ca. 20 Tage später erkrankte ihr behandelnder Artzt an HPS, obwohl er in diesem Zeitraum keinen Kontakt zu Nagetieren gehabt hatte, außerdem hatte er keine offensichtlichen Kontakt zu dem Patientenblut. Etwa drei Wochen später erkrankten sowohl sein Arzt als auch seine Mutter an HPS, so daß es sehr wahrscheinlich ist, daß in diesem Fall eine Mensch zu Mensch Übertragung stattgefunden hat.
Histopathologie
Im Großen und Ganzen beobachtet man bei HPS Patienten dichte, schwere und z.T. geplatzte Lungen, die in der Regel das doppelte Gewicht einer normalen Lunge aufweisen. Die Lungenflügel sind mit einem gelbem Serum gefüllt. Das Endothel bleibt normalerweise unverändert, aber in den Lungenkapillaren bilden sich Ödeme.
Epidemiologie
Die Verbreitung von Hantaviren hängt ausschließlich von der Verbreitung ihrer Wirtstiere ab, insgesamt kann man durchaus sagen, daß sie weltweit vorkommen. Lange war man der Ansicht, daß HFRS nur in den ländlichen Gegenden Asiens auftritt, aber neuere Studien haben gezeigt, daß HFRS Patienten auch in Großstädten gefunden werden können.
Das natürliche Reservoir von HFRS-Erregern in ländlichen Gebieten ist die Feldmaus Apodemus agrarius. Es gibt zwei Spitzenzeiten, in denen sich Infektionen häufen, einmal im späten Frühling und das andere Mal im Herbst. Die Patienten sind meistens Bauern, Soldaten und Bauarbeiter im Alter von 20 - 50 Jahren. Allerdings zeigen neuere Studien, daß nicht nur die Feldmaus, sondern eine Vielzahl von wilden Nagetieren und Insektivoren ein Reservoir für Hantaviren bilden, sogar in Fledermäusen und einigen Vögeln konnten Hantaviren nachgewiesen werden.
Das Reservoir für städtische HFRS-Erreger bildet die Hausratte. Inzwischen gibt es jährlich über 100 HFRS-Fälle in den Großräumen Seoul und anderen koreanischen Großstädten, aber auch in Japan gibt es eine Häufung von HFRS-Berichten, obwohl die Patienten berichteten, die Stadt in den letzten Wochen vor der Erkrankung nicht verlassen zu haben. Die "städtischen" Infektionen kommen über das ganze Jahr verteilt relativ gleichmäßig vor, häufen sich jedoch in Herbst und Winter.
Ein anderes, eher vom Menschen herangezüchtetes Reservoir für HFRS-Erreger, bilden Versuchslaboratorien und Tierställe, in denen Versuchsmäuse und -Ratten gehalten werden. Zwischen 1976 und 1985 gab es 33 Ausbrüche, bei denen sich insgesamt 164 Angestellte von Versuchstierhaltungen mit HFRS infizierten. Nachdem wild lebende Mäuse in eine Versuchstierhaltung in Moskau gebracht wurden gab es dort 1962 116 Fälle von HFRS, aber auch in Belgien und Großbritannien kam es zu Ausbrüchen in Versuchslaboratorien.
Die letzten Ausbrüche von HFRS und HPS fanden während des Krieges in Bosnien- Herzegovina (Puumala), 1996 in Südargentinien (Andes) und zwischen dem 1. August und dem 8. Oktober 1997 in Chile, wo 12 Fälle berichtet wurden, statt.
Behandlungsmöglichkeiten
Die einzigen Behandlungsmöglichkeiten von HPS und HFRS, die es zur Zeit gibt, sind rein unterstützender Natur. Versuche, HFRS Patienten mit Ribavirin zu behandeln, zeigten Erfolge, allerdings blieb dieser bei HPS Patienten aus, eine Tatsache die möglicherweise daraus resultiert, daß viele der HPS Symptome auf die extreme Immunantwort zurückzuführen sind. Kürzlich entwickelte die Arbeitsgruppe des Entdeckers des Hantavirus, Ho Wang Lee, einen Impfstoff gegen Hantaan Virus aus Gehirnen von Mäusesäuglingen, der momentan in Korea getestet wird.
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