Die Arbeit befasst sich mit Einflüssen auf den biologische Alterungsprozesse. Als äußere Faktoren werden dafür beispielsweise Nikotin, Alkohol, Zuckerstoffe oder auf UV-Strahlen herangezogen. Zu Beginn sind die wichtigsten biologischen Alternstheorien aufgeführt, um ein grundlegendes Verständnis für die jeweilige Theorie zu schaffen. Im zweiten Teil wird die aktuelle Forschung an Modellorganismen auf Basis der allgemeinen biologischen Alternstheorien vorgestellt. Sie stellt eine Auswahl dar, es wird kein Anspruch auf Vollständigkeit erhoben.
Biologische Alternstheorien beschäftigen sich u.a. mit Fragen nach dem Grund des Alterns, der menschlichen Lebensdauer und dem Sinn der langen Lebenszeit nach Beendigung der Reproduktionsphase. Wie lassen sich Fortpflanzung, Lebensdauer und Tod biologisch sinnvoll in die Evolution einordnen? Welche molekularen/physiologischen Aspekte sind essentiell für Altern und Tod. Für biologische Alternstheorien sind zwei Hauptfragen relevant: „Warum altern wir?“ und „Wie altern wir?“
Dass wir immer älter werden können, die Lebenserwartung also steigt, ist zunächst eine positive Entwicklung. Leider steigt auch das Risiko für alterskorrelierte Risiken und Einschränkungen. Die Forschung untersucht daher auch gezielt Mechanismen des aktiven, gesunden Alterns. Wissenschaftler untersuchen an Tiermodellen biologische Grundlagen des menschlichen Alterns. Erkenntnisse über den im Zeitraffer alternden Killifisch gelten als Meilenstein der biomedizinischen Alternsforschung. An ihm wird der Einfluss einzelner Gene untersucht.
Der menschliche Organismus kann DNA- Schäden reparieren, wobei sich aber nach mehrfachem Ablesen genetischer Informationen Fehler einschleichen, da immer eine Kopie von einer Kopie erstellt wird. Das Immunsystem bekämpft Erreger und Keime, kann aber auch überschießend reagieren und dadurch zu Autoimmunprozessen führen, zum vorzeitigen Altern und der Entstehung von Erkrankungen wie Arteriosklerose, Diabetes oder Krebs beitragen.
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung
2 Biologische Alternstheorien
2.1 Rate-of-Living-Therorie/Lebensratentheorie
2.2 Radikaltheorie des Alterns
2.3 Calorie-Restriction-Theorie
2.4 Telomertheorie
2.5 Bedeutung der Gene und Proteine für das Altern
2.6 Zusammenfassung
3 Alternsforschung an Modellorganismen
3.1 Fadenwürmer auf Diät
3.2 Taufliege und Arbeitsgedächtnis
3.3 Afrikanischer Killifisch - Altern im Zeitraffer
3.4 Nacktmull als Methusalem unter den Nagetieren
3.5 Graumull mit Langlebigkeits-Gen
3.6 Mäuse mit Gen-Schalter
3.7 Bechsteinfledermäuse altern kaum
4 Fazit und Ausblick
LITERATURVERZEICHNIS
1 Einleitung
Biologische Alternstheorien beschäftigen sich u.a. mit Fragen nach dem Grund des Alterns, der menschlichen Lebensdauer und dem Sinn der langen Lebenszeit nach Beendigung der Reproduktionsphase. Wie lassen sich Fortpflanzung, Lebensdauer und Tod biologisch sinnvoll in die Evolution einordnen? Welche molekularen/physiologischen Aspekte sind essentiell für Altern und Tod. Für biologische Alternstheorien sind zwei Hauptfragen relevant: „Warum altern wir?“ und „Wie altern wir?“
Dass wir immer älter werden können, die Lebenserwartung also steigt, ist zunächst eine positive Entwicklung. Leider steigt auch das Risiko für alterskorrelierte Risiken und Einschränkungen. Die Forschung untersucht daher auch gezielt Mechanismen des aktiven, gesunden Alterns. Wissenschaftler untersuchen an Tiermodellen biologische Grundlagen des menschlichen Alterns. Erkenntnisse über den im Zeitraffer alternden Killifisch gelten als Meilenstein der biomedizinischen Alternsforschung. An ihm wird der Einfluss einzelner Gene untersucht. Der menschliche Organismus kann DNA- Schäden reparieren, wobei sich aber nach mehrfachem Ablesen genetischer Informationen Fehler einschleichen, da immer eine Kopie von einer Kopie erstellt wird.
Das Immunsystem bekämpft Erreger und Keime, kann aber auch überschießend reagieren und dadurch zu Autoimmunprozessen führen, zum vorzeitigen Altern und der Entstehung von Erkrankungen wie Arteriosklerose, Diabetes oder Krebs beitragen.
Äußere Einflüsse wie Nikotin, Alkohol, Zuckerstoffe und UV-Strahlen beeinflussen biologische Prozesse und selbst wenn es keinen dieser Faktoren gäbe, würde der Mensch altern. Die Ursache dafür ist hauptsächlich genetisch determiniert, weshalb sich auch die vorliegende Ausarbeitung mit einigen Studien in dieser Richtung befasst. Zu Beginn sind die wichtigsten biologischen Alternstheorien aufgeführt, um ein grundlegendes Verständnis für die jeweilige Theorie zu schaffen. Im zweiten Teil wird aktuelle Forschung an Modellorganismen auf Basis der allgemeinen biologischen Alternstheorien vorgestellt. Sie stellt eine Auswahl dar, es wird kein Anspruch auf Vollständigkeit erhoben.
2 Biologische Alternstheorien
2.1 Rate-of-Living-Therorie/Lebensratentheorie
Die Rate-of-Living-Theorie (dt. „Lebensratentheorie“) ist ein Erklärungsmodell für das Altern von Organismen, die sich geschlechtlich fortpflanzen. Die Hypothese ist einer der ersten Beiträge zur Alternstheorie und wurde 1928 von dem US-amerikanischen Biogerontologen Raymond Pearl aufgestellt. Sie basiert auf der Stoffwechseltheorie (1908) von Max Rubner. Nach Rubners Beobachtung verhält sich die Lebenserwartung eines Organismus umgekehrt proportional zu seiner massenspezifischen Stoffwechselrate. Das bedeutet, kleinere Tiere müssen, bezogen auf eine Körpergewichtseinheit, häufiger atmen als große Tiere. Das rate of living Konzept ist weiterhin bei Angehörigen einer Spezies aktuell. Im Artenvergleich trifft sie nicht unbedingt zu, da unterschiedliche Stoffwechselraten existieren (Rensing, L., & Rippe, V., 2014, S. 17). Zwei extreme Beispiele stellen die Spitzmaus mit niedriger Lebenserwartung von zwei bis drei Jahren und hoher Herzfrequenz (bis 1200 Schläge/min) sowie der Elefant mit hoher Lebenserwartung von bis zu 80 Jahren und niedriger Herzfrequenz (22-28 Schläge/min) dar.
Aus dieser Beobachtung ist die sogenannte „Maus-Elefanten-Kurve“ entwickelt worden. Zusammen mit der von Jacques Loeb und John Howard Northrop gemachten Beobachtung, dass die Lebenserwartung von Taufliegen (Drosophila) mit abnehmender Umgebungstemperatur zunimmt, schloss Pearl, genau wie Rubner, dass sich der Grundumsatz umgekehrt proportional zur maximalen Lebenserwartung eines Organismus verhält. Raymond Pearl vermutete, dass die Lebenserwartung durch Zellbestandteile limitiert sei, die mit erhöhtem Stoffwechsel schneller abgebaut beziehungsweise beschädigt würden. In der Folge wurden verschiedene Abwandlungen der Rate-of-Living-Theorie aufgestellt. Es wurden zusätzlich andere, die Lebensdauer begrenzende Faktoren, postuliert. Beispielsweise die maximale Zahl an Herzschlägen, die ein Organismus im Lebensverlauf haben kann.
2.2 Radikaltheorie des Alterns
Mit der 1956 von Denham Harman als neue Alternstheorie aufgestellten Theorie der freien Radikale wurde eine Verbindung zu Pearls Theorie geschaffen. Harmans Theorie stellt die Fortsetzung der Rate-of-Living-Theorie dar. Je höher die Stoffwechselrate eines Organismus ist, umso höher ist dessen Atemfrequenz und somit die Aufnahme von Sauerstoff, der dann wiederum zu einer erhöhten Produktion reaktiver Stoffe (freier Radikale) in den Zellen führt. Diese freien Radikale führen nach Harmans Theorie zu einem beschleunigten Alterungsprozess.
Die Rate-of-Living-Theorie war für viele Jahre die führende Alternstheorie. Zahlreiche Experimente, beispielsweise die Kalorienrestriktion, welche später genauer erläutert wird, scheinen die Theorie zu bestätigen.
Einige Beobachtungen widersprechen allerdings der Rate-of-Living-Theorie. Sportliche Betätigung geht generell mit einer erhöhten Stoffwechselrate einher. Durch Sport verkürzt sich aber weder bei Ratten noch bei Menschen die Lebenserwartung. Bei Individuen einer Art gibt es daher offensichtlich keinen Zusammenhang zwischen massenspezifischer Stoffwechselrate und Lebenserwartung. Bei Mäusen und Taufliegen konnte keine Korrelation gefunden werden. Die Kalorienrestriktion scheint die Lebenserwartung zu erhöhen, reduziert aber nicht die Stoffwechselrate. Dennoch leben Vögel generell deutlich länger als Säugetiere vergleichbarer Größe, obwohl sie sich in ihrer Stoffwechselrate kaum unterscheiden.
Um wieder zur Radikaltheorie des Alterns zurückzukehren: Man fand also heraus, dass eine höhere Stoffwechselrate mit einer erhöhten Produktion von (Sauerstoff-) Radikalen einher geht, die ihrerseits Zellbestandteile schädigen. Die Produktion dieser Radikale und ihre destruktiven Auswirkungen wurden seither als essentielle Ursache des Alterungsprozesses gesehen und als „Radikaltheorie des Alterns“ bezeichnet (Rensing, L., & Rippe, V., 2014, S. 17).
2.3 Calorie-Restriction-Theorie
Die Kalorien-Restriktionstheorie bildet den Anschluss an die Hormesis-Alterungs-Hypothese (Kernaussage: milder biologischer Stress aktiviert körpereigene Schutzmechanismen), wobei die Restriktion von Kalorien als analoger hormetischer Stressor gesehen wird. Die verminderte Aufnahme von Mikronährstoffen bei Vermeidung von Mangelerscheinungen zeigte unter Beobachtung verschiedener Spezies eine verlängerte Lebenserwartung. Mögliche negative Effekte bestehen aus herabgesetzter Fertilität und Veränderungen im Hormonhaushalt. Neben einer eventuellen Alterungsverzögerung werden ein vermindertes Auftreten von Diabetes mellitus, Tumorerkrankungen sowie neurodegenerativen Erkrankungen diskutiert (Ristow, M., Birringer, M., & Schulz, T., 2007). Aktuell untersucht man zwei Nahrungssensoren: die insulinähnlichen Wachstumsfaktoren I und II samt ihrer Membranrezeptoren und das target of rapamycin (TOR)-Protein. Es wurde an Modellorganismen bis hin zu Primaten geforscht. Auch Menschen hatten sich dazu entschlossen, unter medizinscher Beobachtung Langzeitstudien durchzuführen. Kalorienreduktion mit optimaler Nährstoffzufuhr sollte dabei das Ziel sein. Wie in Tiermodellen hatte die Restriktion Einfluss auf den hormonellen Status, somit auf den Stoffwechsel und soll präventiv wirksam sein gegen Diabetes mellitus Typ II, Arteriosklerose und Hypertonie (Heilbronn, L. K., de Jonge, L., Frisard, M. I., DeLany, J. P., Larson-Meyer, D. E., Rood, J., 2006). Ein Ernährungsverhalten, das Fettleibigkeit fördert, verringert nachweislich die mittlere Lebenserwartung. Trotz der positiven Effekte der kalorienreduzierten Ernährung kann man sie noch nicht uneingeschränkt empfehlen. Die Effekte müssen dazu noch in Bezug auf molekulare Wirkungen analysiert werden, um die dahinter stehenden Mechanismen zu verstehen. Diese Fragen versucht man derzeit durch Forschung an Modellorganismen, wie dem Fadenwurm, zu beantworten (Behl, C., 2016, S. 49).
2.4 Telomertheorie
Bei der Replikation der proliferierenden Zellen werden die DNA-Stränge, mechanisch bedingt, nicht verdoppelt. Fehlende Enden werden durch informationslose Enden wie eine Art Kappe (Telomere) ausgeglichen. Mit zunehmendem Alter, beziehungsweise Anzahl an Replikationszyklen, verkürzen sich diese schützenden Telomere, bis es zu Schädigung informationshaltiger Anteile des DNA-Stranges kommt. Ein Totalverlust der Telomere verursacht ein verändertes Verhalten der Chromosomen. Die Zellteilung stoppt und die Seneszenz (langsamere Teilung) der Zelle beginnt. Dadurch entsteht Gewebeverlust bis hin zum Versagen von Organen, womit auch die Funktionsminderung bzw. der Leistungsabfall von Geweben und Organen zu erklären wäre. Eine Akkumulation von Schäden findet man in der Tat vor allem in Zellen wie Nerven- und Muskelzellen, deren Reparaturkapazität geringer ist als die von proliferierenden Zellen, die vor allem für die Wundheilung wichtig sind. Schließlich setzt die Apoptose, der programmierte Zelltod, ein. Das Enzym Telomerase wirkt diesem Prozess entgegen, es ist jedoch nicht in somatischen Zellen vorhanden (Rensing, L., & Rippe, V., 2014, S. 42-44).
Die Apoptose als faszinierender biologischer Vorgang soll an dieser Stelle gesondert skizziert werden. Sie wird auch als "natürlicher Zelltod", "altruistischer Zelltod", "programmierter Zelltod", "zellulärer Selbstmord" oder plakativ als "Lizenz zum Töten" bezeichnet, bewirkt eine Schrumpfung und Deformation der Zelle, Kontaktverlust zu anderen Zellen sowie eine Vesikelbildung. Die Besonderheit besteht in der fehlenden Entzündungsreaktion, weil die Zellen durch die Apoptose einem nekrotischen Zelltod zuvorkommen. Intrazelluläre Makromoleküle werden nicht nach außen abgegeben, dadurch entsteht keine Entzündung und benachbartes Gewebe bleibt intakt. Makrophagen (Fresszellen) bauen funktionierende Teilbestandteile der Zelle (Organellen) ab und diese werden wiederverwendet. Die Apoptose als sinnvoller biologischer Mechanismus unterliegt einem sensiblen Gleichgewicht. Eine pathologische Steigerung bewirkt u.a. Organinsuffizienz, Transplantationsabstoßungen und Neurodegeneration. Eine pathologische Herabsetzung bewirkt hingegen u.a. persistierende Infektionen, Tumorbildung und Störungen der Embryonalentwicklung (Silbernagl, S., Lang, F., & Gay, R., 2009, S. 14).
2.5 Bedeutung der Gene und Proteine für das Altern
Es existiert die Annahme, dass das Erreichen des 85. Lebensjahres zu 20-30% genetisch determiniert ist. Gene beeinflussen zum einen den Alterungsprozess und damit auch die Lebensdauer. Beispielsweise gibt es Gene, die eine Entstehung von Arteriosklerose, Diabetes mellitus Typ 2 oder auch Demenz begünstigen können. Zum anderen können Gene direkt die Lebensdauer beeinflussen, ohne einen Einfluss auf die Alterung auszuüben. Dies trifft zum Beispiel auf Genmutationen zu, die Mukoviszidose verursachen. Laut der antagonistischen Theorie des Alterns beeinflussen Gene wie „p53“ und „mTOR“ das Wachstum und die Reproduktion im jungen Alter positiv. Später jedoch verursachen sie Alterung und eine Verkürzung der Lebensdauer, weil der Selektionsdruck entfällt. Es gibt derzeit diesbezüglich noch keinen Erklärungswert für das Altern an sich (Rensing, L., & Rippe, V., 2014, S. 45-47).
Neben genetischen üben auch epigenetische Faktoren einen Einfluss auf das Altern aus. Dies ist möglich über eine Methylierung bzw. Demethylierung in bestimmten Genbereichen. Gene können nicht erschaffen oder vernichtet, sondern nur aktiviert oder deaktiviert werden. Eine epigenetische Veränderung geschieht nicht über Nacht, sondern durch langfristige innere und/oder äußere Einflüsse. Die Weitergabe solcher Veränderungen erfolgt über Zellteilung, meist aber nicht über die Keimbahn.
Eineiige Zwillinge unterscheiden sich am Anfang ihres Lebens nicht sehr in ihrem epi-(genetischen) Programm, auch wenn sie nie perfekt übereinstimmen. Im Verlauf des späteren Lebens differenzieren sie sich allerdings deutlich voneinander. Kaminsky et al. starteten Untersuchungen der DNA-Methylierung bei monozygoten Zwillingen. Sie fanden Unterschiede in allen analysierten Gewebearten. Daraus schlossen sie auf eine unterschiedlich starke Anfälligkeit für eine Krankheit bei monozygoten Zwillingspaaren. Um epigenetische Ursachen für bestimmte Krankheiten zu erforschen, könne man daher nach unterschiedlichen DNA-Methylierungen suchen (Rensing, L., & Rippe, V., 2014, S. 47).
2.6 Zusammenfassung
Altern und Lebensdauer werden nach derzeitigem Stand der Forschung durch folgende Komponenten bestimmt:
- Oxidative Schäden der DNA, Proteinen sowie Lipiden, insbesondere Schäden der Mitochondrien als sogenannte „Kraftwerke der Zellen“ treten auf. Eine Akkumulation solcher Schäden findet sich vor allem in postmitotischem Gewebe wie Nerven- und Muskelzellen, welches wachsen und schrumpfen, seine Zellen aber nicht teilen kann.
- Eine Telomer-Verkürzung führt bei sich teilenden Zellen zur Instabilität des Genoms, welche Seneszenz und schließlich Apoptose verursachen kann. Von der Verkürzung dieser Chromosomenenden können auch Mitochondrien postmitotischer Zellen betroffen sein.
- Genveränderungen/-defekte beeinträchtigen Reparaturmechanismen geschädigter Zellen können Schutzwirkungen gegen freie Radikale herabsetzen und den Stoffwechsel ungünstig verändern.
- Kalorienrestriktion bewirkt zumindest bei Modellorganismen eine längere Lebensdauer, wahrscheinlich bedingt durch den Insulin/Insulin-like growth factor-Signalweg. Eine erhöhte Aktivierung dieses Signalweges verursacht offenbar eine vorzeitige Seneszenz verschiedener Gewebe.
- Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffspezies (RNS) sind für Zellschäden verantwortlich, wobei die körpereigene mitochondriale Atmungskette die Hauptursache für ROS als Nebenprodukt darstellt. Die eigene zelluläre Abwehr kann mit Antioxidantien aus der Nahrung gestärkt werden.
- Ernährung und Bewegung sind weiterhin die wichtigsten Komponenten für einen gesunden Alterungsprozess (Rensing, L., & Rippe, V., 2014, S. 68).
3 Alternsforschung an Modellorganismen
Fadenwürmer, Hefepilze und Fruchtfliegen sind wohl die bisher wichtigsten und bekanntesten Modellorganismen zur Analyse biologischer Alternsprozesse. Die Auswahl hat sich jedoch mittlerweile sehr um einige Spezies mit sehr kurzer oder sehr langer Lebensspanne erweitert. Ein Modellorganismus- was ist das eigentlich? Modellorganimen sollen Aussagen über allgemeine Funktionsweisen möglich machen und für „das Ganze“ der jeweiligen Theorie oder Fragestellung stehen. Sie sollen als Stellvertreter verschiedener Arten grundlegende biologische Prinzipien offenbaren.
Basisfunktionen von Zellen und ihrer DNA, welche die Merkmale des Lebens wie Atmung, Teilung etc. beinhalten, haben sich über die Evolution hinweg nicht wesentlich verändert. Molekulare Bestandteile wurden im stammesgeschichtlichen Verlauf auf verschiedenste Art und Weisen in Organismen eingebaut. Der Proteintransport, die Funktion von Nervenzellen oder biologische Prozesse bei der Ernährung beispielsweise sind bei sehr vielen Lebewesen erstaunlich ähnlich. Mittels Modellorganismen sollen begründete Annahmen über den menschlichen Organismus gefunden werden, ohne Experimente an ihm durchzuführen.
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- Arbeit zitieren
- Rubi Mauer (Autor:in), 2018, Biologische Alternstheorien anhand von Modellorganismen. Grundlagen und Einflussfaktoren, München, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/583463
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