Eine Übersicht zur Entwicklung der Pharmakotherapie

Pharmakogenetik

1. Einleitung

Im Jahr 2013 hatte sich die Schauspielerin Angelina Jolie im Rahmen einer präventiven Brustamputation beide Brüste entfernen lassen – aufgrund einer hohen familiären Vorbelastung und weil ihr ein Gentest ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs vorhersagte.¹ Dieser prominente Fall verdeutlicht die Chancen und Risiken einer individualisierten Medizin: Die persönliche Genanalyse in Kombination mit der Familiengeschichte hatte Jolie dazu bewogen präventiv tätig zu werden, zu einem Zeitpunkt in der sie gesund ist.

Ein wichtiger Baustein der immer stärker im Fokus stehenden personalisierten Medizin sind Gentests. Den Einfluss der Gene auf Arzneimittelwirkungen beim Menschen hat die Pharmakogenetik zum Untersuchungsgegenstand. Sie ist ein Teilgebiet der Disziplin der klinischen Pharmakologie und Pharmakotherapie, die wiederum gemäß der ärztlichen Approbationsordnung als Querschnittsbereich definiert ist (§ 27 ÄApprO) und die Wechselwirkungen zwischen körperfremden Stoffen und dem menschlichen Organismus untersucht. Grundsätzlich muss jeder Mediziner ein fundiertes Wissen über die Anwendung von Pharmaka besitzen – unabhängig von seiner jeweiligen Fachrichtung. Er muss sowohl die Bestimmungen des Arzneimittelgesetzes kennen als auch wissen, welcher Arzneistoff bei welcher Erkrankung der geeignete ist. Darüber hinaus sind für den ärztlichen Behandler Kenntnisse über das konkrete Rezeptieren, die Dosierung eines Arzneistoffes und den Einfluss patientenspezifischer Charakteristika sowie zum Umgang mit Neben- und Wechselwirkungen essentiell.

Diese Hausarbeit hat zum Ziel, sich der Bedeutung der Pharmakogenetik zu vergegenwärtigen und die sich durch die pharmakogenetische Forschung ergebenen Chancen und Risiken zu analysieren. In diesem Zusammenhang ist kritisch zu reflektieren, ob zukünftig das individuelle Genom eines Patienten entschlüsselt werden muss, bevor überhaupt Medikamente durch den Arzt verordnet werden können. Zunächst soll jedoch die konkrete Ausführung in der Pharmakotherapie - das Medikament - im Vordergrund stehen und die Entwicklung und die Phasen der Arzneimittelprufung mit ihren jeweiligen Charakteristika nachfolgend herausgearbeitet werden.

2. Pharmakotherapie – Entwicklung eines neuen Arzneimittels

Die durchschnittliche Entwicklung eines neuen Medikaments dauert etwas mehr als 13 Jahre. Um ein Medikament für alle Altersgruppen zur Verfügung zu stellen, für die es sich eignet (z. B. auch Kinder) sind zusätzliche Jahre zu veranschlagen.² Der Großteil der Zeit dient dazu, in klinischen Studien die Medikamentenwirksamkeit und die Medikamentenverträglichkeit zu prüfen. Es wird ebenfalls eruiert, wie das Medikament am besten eingesetzt werden kann. Dabei durchläuft die Medikamentenentwicklung eine Vielzahl an Stationen.

In der präklinischen Forschung wird die Entscheidung getroffen, für eine bisher nicht gut behandelbare Krankheit ein neues Medikament zu entwickeln. Die Pharmaforschung identifiziert dabei zunächst einen Angriffspunkt (Target) im Krankheitsgeschehen – das heißt ein spezielles Molekül –, an dem ein Medikament ansetzen könnte. Im Anschluss werden in Laborversuchen Wirkstoffkandidaten erfunden – Substanzen, die in das Krankheitsgeschehen eingreifen und die Krankheit möglicherweise lindern oder gar heilen können. Die Wirkstoffkandidaten mit den vielversprechenden Substanzen werden mit Zellkulturen und Tieren primär darauf getestet, dass sie verträglich – also nicht giftig oder anderweitig schädlich sind – und ob sie Anzeichen für eine Wirksamkeit zeigen. Diejenigen Substanzen, die sich bewähren, haben das Potential, zum Wirkstoff eines Medikaments zu werden.³ Nur wenige Substanzen schaffen jedoch den Schritt in die klinische Arzneimittelprüfung , die selbst in 4 Phasen eingeteilt wird:

Phase I (Studien mit wenigen gesunden Erwachsenen): In dieser Phase werden Verträglichkeit (z. B. Prüfung der Veränderungen von Organfunktionen), Pharmakodynamik (Resorption, Verteilung, Metabolisierung, Ausscheidung etc.) und Pharmakokinetik des Wirkstoffs an gesunden erwachsenen Freiwilligen, in der Regel ca. 50 bis 100 männliche Probanden, untersucht und erprobt: Wie wandert er durch den Körper? Welche Zeit benötigt er dafür? Ab welcher Dosis zeigen sich Nebenwirkungen?

Aus dem Wirkstoff wird – passend zum Anwendungsgebiet – ein Medikament und die Darreichungsform entwickelt (z. B. Tablette, Kapsel, Salbe, Trink- oder Injektionslösung, Spray oder Wirkstoffpflaster). Erst wenn alle Untersuchungen die Verträglichkeit der Substanz gezeigt haben, werden die Untersuchungen an Patienten, sprich kranken Menschen, fortgesetzt.⁴

Phase II (Studien mit wenigen kranken Erwachsenen): In Phase II werden erste Studien an kleinen Kollektiven von Patienten durchgeführt. Typischerweise erhalten etwa 100 bis 500 erkrankte Erwachsene auf freiwilliger Basis entweder das neue Medikament oder aber eine Vergleichsbehandlung. Es werden die Wirksamkeit und die relative Unbedenklichkeit geprüft, wobei insbesondere auch die Dosisprüfung und die Dosisfindung im Zentrum der Untersuchung steht.⁵

Phase III (Studien mit vielen kranken Erwachsenen): In Phase III finden im Rahmen klinischer Studien der eigentliche Wirksamkeitsnachweis und die entsprechenden Verträglichkeitsuntersuchungen statt. Die Zulassungsbehörde verlangt üblicherweise mindestens zwei originäre Studien zum Wirksamkeitsnachweis, um so die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse beurteilen zu können. Das Medikament wird oftmals in mehreren Ländern zugleich an insgesamt mehreren hundert bis mehreren tausend, freiwillig teilnehmenden erwachsenen Erkrankten – ähnlich wie in Phase II – erprobt. In dieser Phase werden auch weniger häufige Nebenwirkungen erkennbar. Die Zulassungsbehörde prüft die Ergebnisse aller Studien, Labor- und Tierversuche sowie technischer Qualitätstests. Aufgrund der Ergebnisse von Phase III wird bei positivem Prüfergebnis der Zulassungsbehörde ein Arzneimittel auf den Markt zugelassen.⁶

Phase IV (Studien nach der Zulassung): Im Falle der Markzulassung wird in Phase IV das Arzneimittel in weiteren Studien zur Wirksamkeit und Langzeitverträglichkeit erprobt, z. B. um zu sehen, wie es mit anderen Mitteln zusammenwirkt oder welche neuen, selteneren Nebenwirkungen auftreten. Ziel dieser Phase ist es, eine verlässlichere Nutzen- und Risikoabschätzung eines neuen Medikaments aufgrund der Beobachtungen und Erfahrungen an einem größeren Patientenkollektiv zu erhalten. Die Phase IV bildet die Grundlage der Reevaluation der vorläufigen Zulassung eines Medikaments nach 5 Jahren. Sofern das Medikament für eine weitere Krankheit in Betracht kommt, beginnen neue Phase II-Studien.⁷

3. Pharmakogenetische Forschung: Bedeutung, Chancen und Risiko

Der Begriff der Pharmakogenetik wird definiert als der Einfluss genetischer Eigenschaften auf:

- die Pharmakodynamik, das heißt die Wirkqualität und -stärke von Arzneistoffen,
- die Pharmakokinetik, das heißt die Geschwindigkeit der Aufnahme, der Metabolisierung und der Ausscheidung von Arzneistoffen sowie
- das Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen.⁸

Das individuell unterschiedliche Ansprechen der Patienten auf Arzneimittel ist eine besondere Herausforderung der Medizin. Im Jahr 2003 wurde die Entschlüsselung des humanen Genoms vollständig abgeschlossen. Die Entzifferung des rund drei Milliarden Bausteine umfassenden menschlichen Erbguts hat entscheidende Fortschritte in der genetischen Forschung und Pharmakogenetik gebracht.⁹ Die Disziplin der Pharmakogenetik untersucht dabei den genetischen Einfluss eines Patienten auf die Arzneimittelwirkung.¹⁰ Aktuell existieren bei etwa 10 % aller Arzneimittel pharmakogenetische Informationen.¹¹ In einer Reihe von Fällen sind pharmakogenetische Anwendungen und Gentests bereits verpflichtend in den Fachinformationen vorgeschrieben, z. B.:

- Gentest (verpflichtend seit 2008) vor Beginn einer antiretroviralen Therapie mit Abacavir – einem Arzneistoff zur Behandlung von mit HIV-1 infizierten Patienten¹² – denn bei etwa 5-6 % der Patienten treten starke Überempfindlichkeitsreaktionen als schwerwiegende Nebenwirkung des Medikaments Abacavir auf;¹³
- Gentest (verpflichtend seit 2012) vor Beginn einer medikamentösen Therapie mit Carbamazepin – einem Dibenzazepin, dass als Antikonvulsivum vorwiegend gegen fokale Epilepsien, aber auch als Phasenprophylaktikum bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt wird¹⁴ – denn bei 2-5 % der Europäer kann aufgrund genetischer Zusammenhänge die Einnahme von Carbamazepin mit schwerwiegenden Hautreaktionen assoziiert sein;¹⁵
- Gentest (verpflichtend seit 2015) bei einem diagnostizierten Lungenkrebs zur Abklärung des Vorhandenseins einer anaplastischen Lymphomkinase – denn bei ca. 2-7 % der Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom findet sich in den Tumorzellen eine genetische Veränderung, bei der das Gen, das die anaplastische Lymphomkinase kodiert, betroffen ist und die bei Positivbefund eine wichtige Treibermutation für das Tumorwachstum darstellt, so dass speziell entwickelte Arzneimittel eingesetzt werden müssen, um der Krankheitsursache zu begegnen.¹⁶

Das gewonnene individuelle Genprofil gibt dem Arzt Auskunft darüber, ob die getestete Person den Wirkstoff verträgt und wie viel er davon benötigt¹⁷, ob Nebenwirkungen oder aber eine Wirkungslosigkeit für das ausgewählte Medikaments zu erwarten sind¹⁸ und letztlich auch darüber, ob sich der Einsatz einer teuren Arznei „lohnt“.¹⁹

a. Chancen durch die pharmakogenetischen Forschung

Die pharmakogenetische Forschung bietet zunächst die Chance, die Patientenversorgung zu verbessern. Was bei einem Patienten Heilung verschafft, kann bei einem anderen Patienten wirkungslos bleiben oder Unverträglichkeiten verursachen. Der menschliche Stoffwechsel-Vorgang bestimmt, unter Einflussnahme der jeweiligen individuellen Erbanlagen einer Person, wie ein Wirkstoff im Körper aufgenommen, verteilt und abgebaut wird – die Wirkung eines Medikaments differiert daher von Person zu Person.²⁰ Selbst gute Medikamente helfen „meist nur drei von vier Patienten, andere

[...]

¹ Vgl. o. V. (2013a).

² Vgl. VFA (2017a).

³ Vgl. Schüler (2016), S. 167-169; Fernuniversität Hagen (2018); VFA (2017a).

⁴ Vgl. Schüler (2016), S. 167-169; Fernuniversität Hagen (2018); VFA (2017a).

⁵ Vgl. Schüler (2016), S. 167-169; Fernuniversität Hagen (2018); VFA (2017a).

⁶ Vgl. Schüler (2016), S. 167-169; Fernuniversität Hagen (2018); VFA (2017a).

⁷ Vgl. Schüler (2016), S. 167-169; Fernuniversität Hagen (2018); VFA (2017a).

⁸ Vgl. Cascorbi (2017), S. 1.

⁹ Vgl. VFA (2017b), S. 3.

¹⁰ Vgl. Taegtmeyer u. a. (2012), S. 1.

¹¹ Vgl. Brandi u. a. (2012), S. 5.

¹² Vgl. Taegtmeyer u. a. (2012), S. 1.

¹³ Vgl. Cascorbi (2017), S. 2; VFA (2017b), S. 15.

¹⁴ Vgl. o. V. (2011) und o. V. (2013b).

¹⁵ Vgl. Cascorbi (2017), S. 5; Taegtmeyer u. a. (2012), S. 4.

¹⁶ Vgl. VFA (2017b), S. 13.

¹⁷ Vgl. Lederer (2009).

¹⁸ Vgl. Taegtmeyer u. a. (2012), S. 1.

¹⁹ Vgl. Lederer (2009).

²⁰ Vgl. Hirslanden (2018).