Über die potentielle Anwendung onkolytischer Viren in der Krebstherapie

Term Paper , 2007 , 20 Pages , Grade: 1

Medicine - Neoplasms, Oncology

Oncolytische Viren stellen eine vielversprechende, besonders innovative Form der Gentherapie dar, um Krebs zu bekämpfen. Sie replizieren sich selektiv in Tumorgewebe und zerstören es, ohne normales Gewebe anzugreifen. Diese Spezifität ist die Voraussetzung für einen möglichen Einsatz bei krebskranken Menschen und wird durch eine Reihe von Virus-verändernden Strategien erreicht, die auf modernen molekularbiologischen Methoden beruhen. Eine besondere Herausforderung stellt die möglicherweise vorbestehende Immunität von Patienten gegen onkolytische Viren dar, die jedoch durch immunevasive Strategien und der Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten umgangen werden könnte. Durch den Einbau von bestimmten Markergenen in die viralen Vektoren kann der Weg der Viren im Organsimsus über nichtinvasive Methoden im Rahmen eines Monitoring verfolgt werden. Auf dem Weg in Klinik müssen jedoch noch wesentliche Probleme, die insbesondere die Spezifität und die Sicherheit der onkolytischen Viren betreffen, gelöst werden.

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung
l.l Geschichtlicher Hintergrund
l.2 Viren
l.2.l Aufbau und Vermehrung
l.2.2 Taxonomie
l.3 Onkolytische Viren
l.3.l Charakteristika onkolytischer Viren
l.3.2 Vertreter onkolytischer Viren
l.4 Erhöhung der Sicherheit und Effizienz onkolytischer Viren
l.4.l Erhöhung der Sicherheit
l.4.2 Erhöhung der Effizienz
l.5 Zielsetzung

2. Methodik
2.l Ein- und Ausschlusskriterien
2.2 Suchstrategie

3. Ergebnisse
3.l Suchergebnisse
3.2 Studiencharakteristika
3.3 Effizienz der Therapie
3.4 Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie

4. Diskussion
4.l Hauptergebnisse
4.2 Stärken und Schwächen der Arbeit
4.3 Offene Fragen und zukünftige Forschungsbereiche

5. Zusammenfassung

6.Literaturverzeichnis

1. Einleitung

1.1 Geschichtlicher Hintergrund

Die Idee Viren zur Krebstherapie zu nutzen ist nicht neu. Bereits l9l2 beobachtete der italienische Physiker De Pace Tumorregressionen bei Patienten nach einer Tollwutimpfung (l). Ungefähr zur selben Zeit führte eine Infektion mit Hühnerpocken zum Rückgang einer lymphatischen Leukämie bei einem vierjährigen Jungen. Innerhalb weniger Tage verkleinerten sich Milz und Leber des Jungen und seine Lymphozytenzahl fiel von 2OO/µl auf 4/µl. Unglücklicherweise war die Remission nicht stabil und der Junge verstarb (2).

Zwischen l95O und l96O wurden unterschiedlichste Studien veröffentlicht, welche sich mit der onkolytischen Potenz von u.a. Adenoviren, Newcastle-Disease-Virus und dem Herpes- Simplex-Virus bei Mensch und Tier beschäftigten. Eine große Studie des National Cancer Institutes von l956 zeigte die Wirksamkeit von Wildtyp Adenoviren unterschiedlicher Serotypen in einer Blindstudie von 3O Patienten mit Zervixkarzinom. Den Patientinnen wurden die Viren intratumoral (i.t.) oder intraarteriell (i.a.) verabreicht (l). Während es initial zu einer Tumorregression kam, zeigte sich im Folgenden jedoch eine Tumorprogression bei allen Patienten (l). Diese Ineffizienz der Virustherapie spiegelte sich auch in anderen zeitgleichen Versuchen wider und trug neben starken Nebenwirkungen dazu bei, dass die Behandlungen eingestellt und das Behandlungskonzept verworfen wurde (3). Dank der fast unbegrenzten Möglichkeiten in Bezug auf gentechnische Methoden, ist man hingegen heute in der Lage, die Effizienz onkolytischer Viren zu erhöhen.

1.2 Viren*

1.2.1 Aufbau und Vermehrung

Aufbau: Viren sind im Vergleich zu Viroiden und Virusoiden größere und komplexere pathogene Agenzien. Sie bestehen aus Nukleinsäure und Protein, besitzen aber keine zelluläre Struktur und keinen Stoffwechsel. Dementsprechend sind sie obligat parasitär und können sich nur in Wirtszellen vermehren. Neben dem intrazellulären Lebenszyklus kann ein Virus auch extrazellulär, als Virion (reifes Viruspartikel) vorliegen. Dieses besteht beim "nackten" Virion aus zwei, beim "behüllten" Virion aus drei Komponenten l. Kapsid-Protein: Es besteht aus einer Proteinstruktur, die das Genom kapselartig umgibt und selbst wiederum aus regelmäßig angeordneten Polypeptidstrukturen, den so genannten - weiterführende Informationen siehe ausführliche Lehrbücher der Mikrobiologie Kapsomeren, besteht. Das Kapsid schützt das Virus vor Degradation. Zudem ist es bei dem "nackten" Virion für den Andockvorgang an die Wirtzelle obligat und determiniert seine Antigenität. Durch die Kapsomerzusammenlagerung kann das Virion eine kubische, helicale oder komplexe Symmetrie aufweisen.

2. Nukleinsäure: Man unterscheidet zwischen DNA und RNA, die einzelsträngig (single stranded-ss-) oder doppelsträngig (double stranded-ds-), zirkulär oder linear vorliegen kann. Die meisten DNA-Viren sind doppelsträngig, die meisten RNA-Viren hingegen einsträngig. Bei den ssRNA-Viren muss zwischen einem (+) und einem (-) Strang unterschieden werden, der entweder direkt als mRNA dient (+) oder erst nach Transkription in einen Komplementärstrang (-) in Protein translatiert werden kann.

3. Hülle bei "behüllten" Viren: Die Aussenhülle, das so genannte Envelope, entspricht einer Lipidmembran und entstammt der Wirtzelle. Ihr sind viruskodierende Proteine als so genannte Spikes eingelagert. Diese dienen oft als Adhäsionsmoleküle und sind starke Antigene.

Vermehrung: Der bestimmende Interaktionsschritt eines Virus mit seinem Wirt ist die spezifische Bindung eines virusständigen Liganden an einen Wirtzellrezeptor, der in der Regel andere physiologische Aufgaben erfüllt. (Adsorption) Die so genannte Penetration, d.h. das Eindringen des Virus in das Zellinnere, kann sich durch rezeptorvermittelte Endozytose oder durch Verschmelzen mit der Plasmamembran (durch ein Fusionsprotein vermittelt) vollziehen. Die Freisetzung der Nukleinsäure findet im Zellplasma oder nukleär statt und ist in der Regel durch ein Enzym vermittelt. (Uncoating) Die Virusreplikation umfasst die virale Genexpression und - vermehrung, die je nach Genomkonfiguration des Ursprungsvirus unterschiedlich verlaufen. Die virale Proteinsynthese sowie die posttranslationalen Modifikationen werden durch die Translationsmechanismen der Wirtzelle geleistet. Diesem Schritt folgt die Virusmorphogenese, der die Ausschleusung durch Knospung (Budding), bei der die Wirtzelle in der Regel nicht zerstört wird, oder die Ausschleusung durch Zelllyse folgt.

1.2.2 Taxonomie

Viren werden nach verschiedenen Kriterien klassifiziert. Man unterscheidet u.a. nach den Folgenden

Tabelle 1 Taxonomie

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

In Anlehnung an die unterschiedlichen Replikationsstrategien der Viren und ihrem Genom wurde die Baltimore-Klassifikation nach dem Nobelpreisträger David Baltimore entwickelt. Sie unterteilt die bekannten Virusarten in sieben Gruppen.

Tabelle 2 Baltimore Taxonomie

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

1.3 Onkolytische Viren

1.3.1 Charakteristika onkolytischer Viren

Generell eignen sich fast alle Viren mit einem zytolytischen Zellzyklus in humanen Zellen als potentielle onkolytische Viren (l). Im Hinblick auf die Anwendung onkolytischer Viren zur Therapie von malignen Neubildungen im Menschen, sollten gewisse Sicherheitsaspekte beachtet werden. Die verwendeten onkolytischen Viren sollten nicht mutagen, kanzerogen oder teratogen sein. Eine geringe oder fehlende Humanpathogenität ist wünschenswert. Nach Möglichkeit sollten antivirale Medikationen etabliert sein um die Vermehrung und Ausbreitung des Virus im Notfall effizient stoppen zu können. Nicht integrative Viren sind zu präferieren. Bezüglich der onkolytischen Potenz der Viren lässt sich festhalten, dass kurze Lebenszyklen, hohe physikalische Stabilität und eine ausgeprägte interzelluläre Ausbreitung der Viren ihre onkolytischen Fähigkeiten erhöhen. Eine fehlende vorbestehende Immunität ist wünschenswert, da das Vorhandensein eines immunologischen Gedächtnis die systemische Viruselimination beschleunigt und somit weniger Viren zum Wirkort gelangen (l).

Die wichtigste Eigenschaft onkolytischer Viren ist jedoch ihre Spezifität gegenüber malignen Zellen. Nur wenn sich die Viren vorzugsweise oder ausschließlich in malignen Zellen vermehren ist die nötige Sicherheit gegeben, die vorhanden sein muss, damit sie bei der Therapie am Menschen eingesetzt werden können. An einigen Viren lässt sich beobachten, dass Krebszellen von Viren gegenüber normalen Zellen präferiert werden. Krebszellen haben während ihres Wachstums eine Entwicklung durchgemacht, die Punktmutationen und Chromosomenshifts beinhaltete und die Zellen mit Wachstumsvorteilen gegenüber normalen Zellen ausstattete. Gleichzeitig führte sie jedoch zum Verlust wichtiger Komponenten zellulärer Verteidigungsmechanismen, welche sie für viele Viren zu einem vorteilhaften Wirt machte (4). Auf diese Besonderheiten soll im Nachfolgenden näher eingegangen werden.

1.3.2 Vertreter onkolytischer Viren

Reovirus, Vesicular-Stomatitis-Virus (VSV) und das Newcastle-Disease-Virus (NDV) sind Vertreter von Viren mit einer natürlichen onkolytischen Potenz. Sie werden teilweise unverändert in klinischen Studien genutzt. Das Adenovirus und das Humane-Herpes-Simplex- Virus (HSV-l) sind Viren, die erst nach verschiedenen gentechnischen Modifikationen zur Onkolyse eingesetzt werden können. Weitere onkolytische Viren, auf die ich im Rahmen dieser Arbeit aber nicht näher eingehen möchte, sind das Masernvirus und das Vaccinia Virus. Im Nachfolgenden werden kurz die wichtigsten Eigenschaften onkolytischer Viren dargestellt.

• College: Studies at the Charité - Universitätsmedizin Berlin (Institut für Virologie )
• Grade: 1
• Author: Julia Schönleber (Author)
• Publication Year: 2007
• Pages: 20
• Catalog Number: V139004
• ISBN (eBook): 9783640488650
• ISBN (Book): 9783640488452
• Language: German
• Tags: Anwendung, Viren, Krebstherapie