Therapieassoziierte Myelodysplastische Syndrome

INHALTSVERZEICHNIS

1. Einleitung
1.1 Einführung
1.2 Klinik, Diagnostik und Therapie
1.3 FAB und WHO Klassifikation

2. Fragestellung und Zielsetzung
3. Patientengut und Methoden
3.1 Patienten – und Diagnosekriterien
3.2 Dokumentation und Verlaufsbeobachtung
3.3 Klinische und hämatologische Diagnostik
3.4 Chromosomenanalyse
3.5 Statistische Methoden

4. Ergebnisse
4.1 Eingangsparameter
4.1.1 Klinische Eingangsparameter und Blutbildveränderungen
4.1.2 Grundkrankheiten
4.1.3 tMDS - auslösende Noxen
4.1.5 Chromosomenanalysen
4.1.6 LDH und andere Laborparameter
4.2 Morphologische Befunde
4.2.1 Zytomorphologie im peripheren Blut
4.2.2 Zytomorphologie im Knochenmark
4.2.3 Dysplasieanalyse der Knochenmarkzellen
4.3 Krankheitsprogress und Todesursachen
4.3.1 Primärnoxe und Latenz
4.3.2 Übergang in eine akute myeloische Leukämie
4.3.2 Todesursachenstatistik und Gesamtüberlebenszeit
4.4 Prognosefaktoren
4.4.1 Univariate Analyse von Prognosefaktoren für die Überlebenswahrscheinlichkeit
4.4.2 Multivariate Analyse von Prognosefaktoren für die Überlebenswahrscheinlichkeit
4.4.3 Wertigkeit verschiedener Scoring-Systeme bei therapieassoziierten MDS
4.4.4 Vergleich zwischen primären MDS und therapieassoziierten MDS

5. Diskussion

6. Literaturverzeichnis

7. Zusammenfassung

1. EINLEITUNG

1.1 Einführung

Als myelodysplastische Syndrome (MDS) bezeichnet man eine Gruppe von hämatologischen Neoplasien multipotenter, hämatopoetischer Stammzellen. Verschiedene Mechanismen werden diskutiert, die ein MDS auslösen können. Dazu gehören eine klonale Entartung, Chromosomendefekte, Produktion inhibitorischer Zytokine, T-Zell-vermittelte Suppression oder Stromadefekte des Knochenmarkgewebes. Durch dysplastische Veränderung in allen drei Zellreihen kommt es zu einer peripheren Mono-, Bi- oder Panzytopenie. Typische dysplastische Veränderungen in der Erythropoese sind megaloblastäre Veränderungen der Proerythroblasten und Makroblasten, doppelkernige Normoblasten sowie Kernabsprengungen und Karyorhexisfiguren. Zeichen einer Eisenverwertungsstörung sind Ringsideroblasten. In der Granulopoese finden sich Dysplasien vor allem in den reifen Formen, hier insbesondere die Pseudo-Pelger’sche Kernanomalie sowie Granulierungsstörungen. Eine typische Dyplasieform der Megakaryopoese ist der Mikromegakaryozyt. Das morphologische Kriterium der Dysplasie hat der Krankheitsgruppe ihren Namen gegeben. Ein wesentlicher Befund des bereits etablierten MDS-Klons ist eine erhöhte Apoptoserate der MDS-Progenitorzellen. Als Ursachen hierfür werden eine erhöhte TNF-Konzentration im MDS-Knochenmark sowie eine erhöhte Expression von Fas auf den CD 34+-Progenitorzellen diskutiert. Das in vitro -Wachstum der MDS-Progenitorzellen ist pathologisch reduziert, das Ansprechen auf Wachstumsfaktoren verringert. Genetisch unterliegen die MDS einer klonalen Evolution, die in sequentiellen zytogenetischen Untersuchungen an Einzelfällen durch das Neuauftreten, sowie die quantitative Verschiebung unterschiedlicher zytogenetisch definierter Klone, dokumentiert wurde.

Im Gegensatz zu den Befunden im peripheren Blut findet man im Knochenmark meist eine Normozellularität bis Hyperzellularität. Eine Sonderform stellt das hypoplastische MDS dar, bei dem die Zellularität im Knochenmark herabgesetzt ist und das bei 6 - 15% der MDS Patienten vorkommt 22,37. Gleichzeitig besteht ein erhöhtes Risiko für den Übergang in eine akute myeloische Leukämie.

Vom Zeitpunkt des ersten publizierten Berichts über therapierefraktäre Anämien 76 bis zur heutigen Zeit sind zahlreiche Daten über Epidemiologie, Verlauf, Prognose und Therapie der MDS erhoben worden. Dazu beigetragen haben drei Zentren in Europa, die etwa seit den neunziger Jahren valide Aussagen über die Epidemiologie erlauben: Die Register in Düsseldorf 3, Schweden 75 und Großbritannien 94. Die MDS treten zu über 90 Prozent als primäre Form auf. Grundlegende und ausreichende Erkenntnisse über die Ätiologie des primären MDS fehlen jedoch bis heute.

In ca. 5-10 % der Fälle handelt es sich um sekundäre MDS (therapieassoziierte MDS), welche als Folge einer antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapie mit unterschiedlicher Latenz auftreten und sehr oft mit einer schlechteren Prognose behaftet sind als primäre MDS. Auch eine Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln oder Radioaktivität werden als Auslöser für sekundäre MDS diskutiert. Da jedoch eine antineoplastische Therapie die häufigste Ursache darstellt, ist es sinnvoll den Terminus „therapieassoziierte myelodysplastische Syndrome“ (tMDS) zu verwenden.

Seit Mitte der achtziger Jahre findet in der Literatur zunehmend eine Auseinandersetzungen mit der Thematik der therapieassoziierten myelodysplastischen Syndrome und der therapieassoziierten akuten Leukämien statt. Am besten sind diese sekundären Neoplasien an Patienten mit Lymphomen erforscht, welche mit einer Bestrahlung, Hochdosischemotherapie und einer nachfolgenden autologen Stammzell- oder Knochenmarktransplantation therapiert worden sind42,43,46,54,55,83,84,87. 1991 lieferten PEDERSEN-BJEERGARD et al. eine Arbeit 70, in welcher zwei Klassen für tMDS und tAML angenommen werden. Eine Klasse zeichnet sich dadurch aus, dass sie nach einer Therapie mit alkylierenden Substanzen auftritt, mäßig auf eine Chemotherapie anspricht und häufig mit einer Monosomie 7 (7-) und Monosomie 5 (5-) bzw. mit einem Verlust von verschiedenen Abschnitten der Chromosomen 5 und 7 einhergeht. Die andere Klasse von tMDS wird im Zusammenhang mit einer Therapie mit Topoisomerase-II-Inhibitoren beobachtet. Dieser Subtyp zeigt regelmäßig einen Übergang in eine akute Leukämie, ein besseres Ansprechen auf eine Chemotherapie und geht häufig mit Translokationen in den Banden 11q23 und 21q22 einher. Nach 1991 wurden diese beiden Klassen von t-MDS durch zahlreiche weitere Arbeiten bestätigt 2,14,42,45,67,68,69,73,81. 2002 veröffentlichte die WHO eine Einteilung für tMDS, welche die oben beschriebenen Gesichtspunkte berücksichtigt 90.

1.2 Klinik, Diagnostik und Therapie

Klinisch imponieren die myelodysplastischen Syndrome meist uncharakteristisch. Sie werden oft sogar nur zufällig diagnostiziert, wenn aus anderen Gründen ein Blutbild angefertigt wurde. Die Symptomatik ist weitreichend und resultiert hauptsächlich aus der peripheren Zytopenie. Fast alle Patienten zeigen eine therapierefraktäre Anämie, je nach Subtyp begleitet durch erhöhte Infektionsneigung und hämorrhagische Diathesen. Eine Hepatomegalie oder Splenomegalie kommt, außer beim Subtyp CMML, eher selten vor.

Die Diagnose eines MDS wird nach Ausschluss zahlreicher Differentialdiagnosen wie akute myeloische Leukämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, Hypersplenismus, Knochenmarkbefall bei malignen Lymphomen, medikamentös-toxischer Knochenmarkschaden, antikörpervermittelte Zytopenien etc., gestellt. Zur Diagnosesicherung verhelfen die Knochenmarkzytologie mit Eisenfärbung und Knochenmarkhistologie, Bestimmung der alkalischen Leukozyten-Phosphatase, Chromosomenanalysen der Knochenmarkzellen zu Beginn, u. U. Wiederholung bei Progression (klassiche Zytogenetik und FISH), die Immunphänotypisierung und die Molekularbiologie. Die Knochenmarkzytologie erlaubt zudem die Einteilung der MDS in verschiedene Subtypen, welche für die stadiengerechte Behandlung unerlässlich ist. Diese Untersuchungsverfahren werden durch laboratoriumsdiagnostische Verfahren ergänzt. Dazu gehören: Differentialblutbild, Retikulozyten, bei Retikulozytose direkter Coombs-Test, Gerinnungsstatus, BSG, Gesamteiweiß, Elektrophorese, GOT/GPT, AP, LDH, Haptoglobin, Kreatinin, Harnsäure, Ferritin, Kupfer, Vit.B12, Folsäure, Erythropoetin im Serum,.PNH-Diagnostik. Desweiteren sollte eine Virusserologie auf CMV, HSV, EBV, HIV, Hepatitis B u. -C erfolgen. Bei Vorliegen einer peripheren Mikrozytose sollte zusätzlich eine Hämoglobin-Elektrophorese durchgeführt werden.

Zum Schätzen der Überlebenswahrscheinlichkeit sind in den letzten Jahren verschiedene Prognosescores entwickelt worden, welche sich verschiedener Prognoseparameter bedienen, die offenbar Einfluß auf den natürlichen Krankheitsverlauf haben. Wesentliche Prognoseparameter sind Alter, Zytogenetik und Zellzahl.

Die therapeutischen Möglichkeiten bei MDS sind begrenzt. Trotz vieler Studien mit klinischen und experimentellen Ansätzen kommen häufig nur palliative Therapieoptionen in Betracht. Außer bei den Patienten, die einer allogenen Knochenmarktransplantation zugeführt werden können, beschränkt sich die Behandlung meist auf einen Blutzellersatz und je nach Progress oder Übergang in eine AML auf die Gabe einer intensiven oder niedrigdosierten Chemotherapie. Jedoch sind auch einfache Maßnahmen, wie die Gabe von Erythrozytenkonzentraten, durch eigene Komplikationen mit Risiken behaftet. Ein Beispiel sind Herzmuskelschädigungen durch eine transfusionsbedingte Hämosiderose. Um eine individuelle Therapieplanung erstellen zu können, müssen MDS-Subtyp, Lebensalter und weitere prognostische Faktoren berücksichtigt werden. Der Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren konnte in einer Studie einen signifikanten Anstieg der Granulozyten verzeichnen, wodurch die Rate von Infektionen gesenkt werden konnte 88. Jedoch besteht möglicherweise die Gefahr einer Beschleunigung des Übergangs in eine AML. HELLSTROM-LINDBERG et al. erreichten durch Gabe von Erythropoetin einen Anstieg von Erythrozytenzahlen und Hämoglobinkonzentration in ca. 30 % der Fälle 33, so dass auch diese Option für die meisten Patienten keinen Benefit bedeutet. Eine immunmodulatorische Therapie ist u.a. mit Antithymozytenimmunglobulin oder Ciclosporin A möglich. Hierdurch kann ein Thrombozytenanstieg oder sogar eine Transfusionsfreiheit erreicht werden. Besonders junge Patienten mit einem günstigen Risikoprofil scheinen von der immunsuppressiven Therapie zu profitieren58. Um standardisierte Kriterien zu erstellen, an denen der Erfolg einer Therapiemodalität gemessen und verglichen werden kann, wurden 2000 von einer internationalen Arbeitsgruppe Kriterien für das Therapieansprechen entwickelt 13 (Tabelle 1.1, 1.2)

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Tabelle 1.1 : Therapieansprechen bei MDS - zytologische Remissions - und Rezidivkriterien

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Tabelle 1.2 : Verbesserung hämatologischer Indizes als alleiniges Therapieergebnis „hematologic improvement“

1.3 FAB – und WHO Klassifikation

Die 1982 vorgeschlagene FAB-Klassifikation (French-American-British) 7 galt über 20 Jahre als internationaler Standard für die Einteilung der MDS (Tab.1.3). Bei der Einordnung in fünf verschiedene Subtypen werden medulläre und periphere Blastenzahl berücksichtigt. Subtypspezifisch werden noch weitere morphologische Kriterien hinzugezogen.

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Tabelle 1.3 : FAB – Klassifikation myelodysplastischer Syndrome (1982)

Da sich die einzelnen Subtypen in Bezug auf Überlebenswahrscheinlichkeit und dem Risiko eines Leukämieübergangs unterscheiden, waren somit erstmals prognostische Aussagen und Risikoabschätzungen für den individuellen Krankheitsfall möglich. Es zeigte sich jedoch, dass diese Klassifikation auch ihre Schwächen hatte. Zum einen wurde strittig, ob die MDS, die myeloproliferative Charakteristika aufweisen, zum Kreis der MDS gerechnet werden sollten. Desweiteren zeigte sich, dass der Krankheitsverlauf innerhalb eines Subtyps, besonders RARS und RAEB, von erheblicher Heterogenität geprägt war. Zusätzlich wurde deutlich, dass eine Unterscheidung innerhalb eines Subtypes nach Möglichkeit das Vorhandensein von multilineären Dysplasien im Gegensatz zur alleinigen Dysplasie der Erythropoese berücksichtigen sollte. 1990 schlugen GATTERMANN et al. vor die Gruppe der RARS, aufgrund von erheblichen Unterschieden in der Prognose, einer Subklassifizierung in zwei Untergruppen zu unterziehen: Die reine sideroblastische Anämie (Pure sideroblastic anaemia = PSA) und die sideroblastische Anämie mit multilinearen Dysplasien (Refractory sideroblastic cytopenia with multilineage dysplasia = RSCMD)21. Aufgrund dieser Tatsachen wurde 2000 die WHO- Klassifikation vorgestellt (Tab. 1.4). Im Vergleich zur FAB – Klassifikation ergaben sich zum Teil erhebliche Unterschiede. Die Gruppen der RA und RARS wurden in eine dyserythropoetische Form und eine multilineär dysplastische Form unterteilt. Letztere geht zusätzlich mit einer Dysgranulopoese und/oder einer Dysmegakaryozytopoese einher. Da Patienten mit einem Blastenanteil von 20 - 30 % einen ähnlichen Verlauf aufwiesen wie Patienten mit AML, wurde der Schwellenwert für den Übergang in eine AML bei einem Blastenanteil von 20 % (vormals 30 %) festgelegt. Die RAEB-T-Fälle fallen so unter die Gruppe der AML. Die Gruppe der RAEB unterscheidet jetzt einen Typ I und Typ II, die sich je nach medullärem und peripherem Blastenanteil definieren. Das 5q- Syndrom, welches eine günstigere Prognose, typische Morphologie und ein häufigeres Vorkommen bei Frauen aufweist, wird als eigenständige Entität aufgefasst. Typische Merkmale des 5q-Syndroms sind u.a. eine Thrombozytose, Neutropenie und makrozytäre Anämie. Die Gruppe der CMML wird, je nach Leukozytenzahlen, dem Kreis der myeloproliferativen Erkrankungen zugeteilt. Ferner gilt der Nachweis von Auerstäbchen nicht mehr als Kriterium für die Definition einer AML bzw. RAEB-T. Patienten, bei denen balancierte Translokationen/Inversionen nachgewiesen werden konnten, werden, unabhängig vom Blastenanteil im Knochenmark oder zusätzlichen Anomalien, zur Gruppe der AML gezählt. Zu diesen Aberrationen zählen:

- t(8;21)(q22; q22), AML1 (CBF-a)/ETO
- t(15; 17)(q22; q11-12), PML/RAR-a und Varianten
- inv(16)(p13 q22) und Varianten, CBF-þ/MYH11
- 11q23, MLL-Veränderungen

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Tabelle 1.4 : WHO – Klassifikation myelodysplastischer Syndrome (2000)

2. FRAGESTELLUNG UND ZIELSETZUNG

Die vorliegende Arbeit untersucht den Krankheitsverlauf und die Prognose therapieassoziierter myelodysplastischer Syndrome.

Ziel ist es, in einem Kollektiv von 121 Patienten die prognostische Wertigkeit relevanter Einzelfaktoren zu ermitteln. Anhand von epidemiologischen, anamnestischen, krankheitsbiologischen, hämatologischen, laborchemischen, zytomorphologischen und zytogenetischen Daten wurde versucht, eine Risikoabschätzung und Prognoseerfassung zu erstellen, die die Eigenheiten der therapieassoziierten MDS berücksichtigt. Die benutzten Daten sind vorwiegend im hämatologischen Labor der Universität Düsseldorf standardisiert erhoben und dann im Düsseldorfer MDS-Register erfasst worden. Nach einer genauen deskriptiven Exploration des Datenmaterials erfolgte die statistische Überprüfung verschiedener Eingangsparameter auf deren eventuellen Einfluß auf die Überlebenswahrscheinlich und den Übergang in eine akute myeloische Leukämie.

Mittels multivariater Analyse wurde anschließend überprüft, ob die identifizierten Faktoren tatsächlich einen unabhängigen prognostischen Informationswert für die Überlebenswahrscheinlichkeit und die Transformation in eine AML bei Patienten mit therapieassoziierten MDS aufweisen.

Besonderes Augenmerk galt dabei den auslösenden Faktoren des tMDS und der Zytomorphologie. U.a. wurde untersucht, welche Unterschiede sich bei den einzelnen Noxen, deren Exposition und dem resultierenden Krankheitsverlauf boten.

3. PATIENTENGUT UND METHODIK

3.1 Patienten und Diagnosekriterien

In dieser Arbeit wurde der Krankheitsverlauf von 121 Patienten beobachtet. Grundlage für die Auswahl der Patienten waren die Befunde des Knochenmarklabors der Universität Düsseldorf und der darauf folgende Eintrag in das MDS Register Düsseldorf.

Für die Diagnose eines therapieassoziierten myelodysplastischen Syndroms wurden folgende Kriterien gefordert :

1. Periphere Zytopenie

- Anämie
- Granulozytopenie
- Thrombozytopenie

2. Dysplasien in der Hämatopoiese

- monolineär
- bilineär
- trilineär

3. Fehlen von Ausschlusskriterien

- Aplastische Anämie
- Paroxysmale Hämoglobinurie
- Akute myeloische Leukämie
- Myeloproliferative Erkrankungen
- Knochenmarkmetastasen
- Idiopathische Thrombozytopenie
- Antikörper-vermittelte Zytopenien
- andere Differentialdiagnosen

4. Exposition

- Chemotherapie
- Strahlentherapie
- kombinierte Radio-Chemotherapie
- Radiojodtherapie
- berufliche Noxenexposition
- Strahlenunfälle
- Umweltfaktoren

Von 2350 Patienten wurden 121 Patienten (5,1 %) identifiziert, bei denen eine therapieassoziierte Genese der Erkrankung aufgrund einer vorangegangenen antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapie wahrscheinlich war.

Die morphologische Analyse der Knochenmarkausstriche erfolgte größtenteils im Knochenmarklabor der Universitätsklinik Düsseldorf. Ausstriche von externen Krankenhäusern wurden angefordert und nochmals nach den von BENETT vorgeschlagenen FAB-Kriterien klassifiziert7. Der Diagnosezeitpunkt wurde dem Datum der ersten Knochenmarkuntersuchung gleichgesetzt.

3.2 Dokumentation und Verlaufsbeobachtung

Die Dokumentation der Verlaufsparameter erfolgte durch standardisierte Datenblätter. Neben persönlichen Daten der Patienten wurden Informationen zu Geburtsdatum, Todeszeitpunkt, Verlauf, Diagnostik und Therapie erfasst. Eine erneute Untersuchung der Knochenmarkausstriche erfolgte nach denselben Kriterien, wie zum Erstdiagnosezeitpunkt. Die Datenblätter erlaubten eine ausführliche Dokumentation besonders bezüglich der Morphologie der Hämatopoese. Die Nachbeobachtung der Patienten endete entweder mit deren Tod oder spätestens am 31.03.2004. Bei 5 Patienten war es nicht möglich aktuelle Verläufe in Erfahrung zu bringen (Lost to follow up).

3.3 Klinische und Hämatologische Diagnostik

Die Patienten wurden bei stationärer Aufnahme oder ambulant eingehend nach Anämiesymptomatik, Infektanfälligkeit, Blutungsneigung und B-Symptomatik befragt. Des Weiteren erfolgte eine genaue Medikamentenanamnese mit dem Hintergrund des Vorliegens einer medikamenteninduzierten Genese der Erkrankung. Von besonderem Interesse waren hier vorausgegangene Chemo – und Strahlentherapien. Fragen zum familiären Vorkommen von hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren gehörten ebenfalls zu den erhobenen Kriterien.

Bei der klinischen Untersuchung erfolgte die Einschätzung des Allgemeinzustandes und Erfassung von Lymphknotenvergrößerungen, Hepatomegalie, Splenomegalie, Gingivahyperplasie, Zeichen einer hämorrhagischen Diathese und extramedullären Infiltration.

Die Laboratoriumsunteruchungen erfolgten fast ausschließlich im Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik (Direktor: Prof. Dr. med. BOEGE) des Universitätsklinikums Düsseldorf. Dazu gehörten u.a. die Bestimmung der Blutzellwerte, Erythrozytenindices, Retikulozytenzahlen, Eisen, Ferritin, Transferrin, sowie Leberenzyme und Laktatdehydrogenase (LDH). Die Differentialblutbilder wurden fast ausschließlich im hämatologischen Labor der Universität angefertigt. Bei den auswärts betreuten Patienten erfolgte die Einsicht in die Krankenblätter der jeweils betreuenden Krankenhäuser und Ärzte.

3.4 Chromosomenanalyse

Bei 47 Patienten wurden zytogenetische Untersuchungen am Knochenmark vorgenommen. Diese wurden fast ausschließlich von Frau Dr. rer. nat HILDEBRANDT im Labor des Instituts für Humangenetik und Anthropologie der Universität Düsseldorf (Direktorin: Prof. Dr. ROYER-POKORA) durchgeführt.

Zur Definition klonaler Chromosomenaberationen wurde der Nachweis von mindestens zwei Zellen mit identischem Rearrangement oder Extrachromosom bzw. von mindestens drei Zellen mit dem Fehlen desselben Chromosoms festgelegt. Danach erfolgte die Beschreibung der Karyotypen nach der Nomenklatur für Internationale Humane Zytogenetik (ISCN, 1991). Die Klassifizierung der chromosomalen Aberationen erfolgte nach internationalen Richtlinien 18.

3.5 Statistische Methoden

Die statistische Auswertung des Datenmaterials erfolgte PC-gestützt mit Hilfe der Statistiksoftware SPSS (Statistical Product and Service Solutions)61. Zur Schätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit wurde das von KAPLAN und MEIER vorgeschlagene Verfahren verwendet38. Zur Auswertung kamen ausschließlich die Erstdiagnosen und Todeszeitpunkte. Patienten, welche zum Ende des Beobachtungszeitraums (31.3.2004) als „Lost to follow-up“ markiert waren, oder noch lebten, wurden zensiert. Die Güte der Überlebensverteilungen wurde mit dem nicht- parametrischen Log-Rank-Testverfahren überprüft, wobei das Signifikanzniveau als a = 0,05 definiert wurde. Häufigkeitsunterschiede zwischen qualitativen Variablen wurden mittels der x² - Methode (Vierfelder-Tafel) ermittelt. Parameter, die bei der univariaten Analyse einen signifikanten Einfluß auf die Überlebenswahrscheinlichkeit hatten, wurden in einem zweiten Schritt auf deren Gewichtung überprüft. Dies erfolgte anhand des von COX 1972 entwickelten „proportional-hazard-Regressionsmodells“ 15. Die Unabhängigkeit einer Variablen wurde durch schrittweise Regression ermittelt. Mithilfe der bei dieser Analyse identifizierten Variablen, war es am besten möglich, die Überlebenskurve der Patienten zu beschreiben.

4. ERGEBNISSE

4.1 EINGANGSPARAMETER

4.1.1 Klinische Eingansparameter und Blutbildveränderungen

Die Untersuchung der Knochenmarkpräparate und Klassifizierung nach FAB 5 ergab bei 33 Patienten eine RA (27 %), bei 21 Patienten eine RARS (17 %), bei 30 Patienten eine RAEB (25 %), bei 25 Patienten eine RAEB-T (21 %) und bei 12 Patienten eine CMML (10 %). 84 Patienten konnten nach WHO18 klassifiziert werden. Es ergaben sich folgende Verteilungen : 12 Fälle mit PRA (14 %), 20 Fälle mit RCMD (24 %), 5 Fälle mit PSA (6 %), 16 Fälle mit RSCMD (19 %), 15 Fälle mit RAEB I (18 %), 15 Fälle mit RAEB II (18%) und 1 Fall mit 5q–Syndrom. 37 Patienten (31 %) mit CMML und RAEB-T wurden nicht nach WHO Klassifikation berücksichtigt. Bei der Geschlechtsverteilung ergab sich in der Gesamtgruppe eine deutliche Bevorzugung des weiblichen Geschlechts (Männer/Frauen = 0,78) bei einem Altersmedian von 64 (22-85) Jahren. Am Ende des Beobachtungszeitraums lebten von 121 Patienten noch 13 Patienten, 5 Patienten mussten als „Lost to Follow-up“ gekennzeichnet werden, bei denen eine langfristige Beobachtung nicht möglich war. Tabelle 2.1 zeigt die Alters-, Geschlechts- und Verlaufsverteilung für die FAB-Subtypen und für die Gesamtgruppe.

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Tabelle 2.1 : Alters-, Geschlechtsverteilung und Schicksale der Patienten für die FAB Subtypen und Gesamtgruppe (Angaben in Prozent)

Ein Patient erhielt eine allogene Knochenmarktransplantation, 3 Patienten erhielten eine periphere allogene Blutstammzelltransplantation, 2 Patienten eine autologe Knochenmarktransplantation und 1 Patient eine autologe periphere Blutstammzelltransplantation. 114 Patienten (94 %) wurden nicht transplantiert.

Tabelle 2.2 zeigt die Verteilung klinischer Parameter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose. Die häufigsten Befunde waren eine Anämiesymptomatik (77 %) und eine erhöhte Infektanfälligkeit (33 %). Der Allgemeinzustand wurde bei 62 % der Patienten als „ausreichend“ beurteilt. In der Gruppe der CMML Patienten hatten 42 % eine Hepatomegalie und 50 % eine Splenomegalie. Diese Symptome waren bei den anderen Subtypen weniger ausgeprägt.

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Tabelle 2.2 : Klinische Parameter für die MDS-Subtypen und für die Gesamtgruppe (Angaben in Prozent, Mehrfachnennungen möglich)

In Tabelle 3 und 4 sind die Veränderung in den Differentialblutbildern zusammengefasst. Hier zeigte sich in der Gesamtgruppe zunächst in allen drei Zellreihen eine Verminderung der Zellzahlen bei gleichzeitigem Vorhandensein von Anämiekriterien wie herabgesetzter Hämoglobingehalt, im Median 8,4 g/dl, und Hämatokritwert, im Median 27 %. Die Beurteilung ergab bei 54 % eine Leukozytopenie, vor allem bedingt durch das Fehlen von Granulozyten. Die mediane Leukozytenzahl lag in der Gesamtgruppe bei 3400/μl. In der Gruppe der CMML zeigte sich im Gegensatz dazu eine Leukozytose bei einem Median von 13400 Zellen pro μl. Diese ist durch den definitionsgemäß erhöhten Monozytenanteil und die absolute Monozytenzahl von mind. 1000/μl gekennzeichnet. 74 % der Patienten zeigten eine Verminderung der Thrombozyten, im Median auf 83.000 Zellen pro μl. Diese war in der Gruppe der RAEB-T am stärksten ausgeprägt. Bei 34 % der Patienten konnte eine Verminderung in allen drei Zellreihen beobachtet werden. 12 % der Patienten hatten nur eine Zellreihe vermindert. Am häufigsten zeigte sich eine Erniedrigung aller drei Zellreihen in der Gruppe der RAEB-T (48%). Nur eine oder zwei verminderte Zellreihen konnten besonders in der Gruppe der CMML beobachtet werden. Hier lag der Anteil einer Panzytopenie bei 8 %. Nur 0,8 % aller Patienten hatten zum Erstdiagnosezeitpunkt ein unauffälliges Differentialblutbild.

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Tabelle 3 : Veränderungen im Blutbild für die MDS-Subtypen und die Gesamtgruppe; angegeben sind der Median und Bereich

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Tabelle 4 : Beurteilung der Veränderung im Blutbild für die MDS-Subtypen und die Gesamtgruppe (Prozent)

4.1.2 Grundkrankheiten

Bei 113 Patienten konnte anamnestisch eine immunsuppressive bzw. antineoplastische Therapie oder Exposition gegenüber Noxen eruiert werden, welche die therapieassoziierte Genese der MDS wahrscheinlich machte. In der Gesamtgruppe waren das Non-Hodgkin Lymphom (12,4%), das Multiple Myelom (18,6%) und das Mammakarzinom (16,8 %) die häufigsten Grunderkrankungen. 16,8 % der Patienten wurden in der Vergangenheit am häufigsten wegen Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis (benigne Krankheiten) immunsuppressiv behandelt. 19,5% hatten einen soliden Tumor, meist Adenokarzinome anderer Organe. Die Daten sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Ein Patient hatte als Grunderkrankung eine de novo akute myeloische Leukämie. Bei 5,3 % der Gesamtgruppe wurde eine Exposition gegenüber potentiell knochenmarktoxischen Substanzen beobachtet, welche jedoch nicht immer einen therapeutischen Hintergrund hatte. Tabelle 5 zeigt die Häufigkeiten der Grunderkrankungen für die Gesamtgruppe und die MDS-Subtypen.

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Tabelle 5: Häufigkeiten der Grunderkrankungen für die Gesamtgruppe und die MDS – Subtypen (%)

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Tabelle 6: Absolute Häufigkeiten solider Tumore (n = 21) (außer Mamma-Ca und Lymphome)

4.1.3 tMDS – auslösende Noxen

Die am häufigsten beobachtete Primärnoxe war mit Abstand eine in der Vergangenheit applizierte Chemotherapie. Dies war bei 58 Patienten (48%) der Fall. 24 Patienten wurden bestrahlt (20%) und 26 Patienten (21%) erhielten eine kombinierte Chemo – und Bestrahlungstherapie. Eine Radiojodtherapie wurde bei 7 Patienten (6%) durchgeführt.

In der Gruppe der mit Radiatio, kombinierter Radio-Chemotherapie und Radiojodtherapie behandelten Patienten wurde bei 42 % eine Summendosis kleiner 50 Gy gewählt, bei den übrigen 58 % war die Summendosis größer 50 Gy. Eine Unterscheidung bezüglich des Bestrahlungvolumens wurde ebenfalls vorgenommen. Wurden nur lokale Bestrahlungen vorgenommen, z.B. Lymphknoten, fokale Knochenläsionen, etc., so wurde das Volumen als klein definiert. Als große Bestrahlungsvolumina bezeichneten wir z.B. großflächige abdominelle oder thorakale Bestrahlungen. In den Gruppen der RAEB, RAEB-T und CMML konnte eine erhöhte Frequenz der Applikation kleiner Bestrahlungvolumina (67% - 80%) beobachtet werden. Tabelle 7 zeigt die Verteilungen der tMDS auslösenden Noxen.

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Tabelle 7: Häufigkeiten und Prozentangaben der Primärnoxe für die Gesamtgruppe und die MDS-Subtypen

4.1.4 Chromosomenanalyse

Bei 47 Patienten (39%) war es möglich, zytogenetische Untersuchungen durchzuführen. Von diesen hatten 28 % einen normalen Karyotyp, 72 % wiesen einen pathologischen Karyotyp auf. Am häufigsten fanden sich multiple Aberrationen (47 %), welche als Veränderung in 3 oder mehr Chromosomen definiert wurden. Einzelaberrationen waren seltener (23 %). Tabelle 8 zeigt zusammenfassend die Verteilungen von normalen und pathologischen zytogenetischen Befunden in Hinblick auf den Übergang in eine akute myeloische Leukämie. Bei der Untersuchung chromosomaler Veränderung in Abhängigkeit vom FAB-Subtyp zeigte sich ein leichtes Überwiegen normaler Chromosomensätze in der Gruppe der RAEB-T. Bei den anderen Subtypen lag der Anteil normaler zytogenetischer Befunde bei ca. 25 %. Die Daten sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Bei der Untersuchung von Einzelaberrationen waren Veränderungen am Chromosom 7, insbesondere das Fehlen des langen Arms, mit 12,8 % die häufigsten. Veränderungen von einem oder zweier Chromosomen, welche nicht in eine Kategorie eingeordnet werden konnten, wurden unter „diverse 1-2“ zusammengefasst. In der Gesamtgruppe hatte das Vorkommen von multiplen Aberrationen die höchste Frequenz. Tabelle 10 zeigt die Häufigkeiten der zytogenetischen Befunde.

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Tabelle 8 : Häufigkeiten und Prozentangaben zytogenetische Befunde in Abhängigkeit vom Übergang in eine AML (Prozent)

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Tabelle 9 : Prozentuale Angaben chromosomaler Ver- änderungen in Abhängigkeit vom FAB - Subtyp (Prozent)

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Tabelle 10: Häufigkeiten der verschiedenen zytogenetischen Befunde in Hinblick eine AML-Transformation

4.1.5 Laktatdehydrogenase (LDH)

Bei fast allen Patienten war es möglich zum Erstdiagnosezeitpunkt die LDH-Werte zu erfassen. In der Gesamtgruppe fand sich ein Median von 205 U/l. Dieser lag bei den Subtypen RAEB, RAEB-T und CMML höher (233 U/l – 249 U/l). Eine pathologische LDH-Erhöhung wurde als ein Wert von Ç 240 U/l definiert. Diese konnte in der Gesamtgruppe bei 43 % der Patienten gefunden werden, wobei wiederum in den Gruppen RAEB, RAEB-T und CMML eine Überschreitung des Grenzwertes am häufigsten war (48 % - 72 %). In Tabelle 11 werden die Messungen für die Gesamtgruppe und die MDS-Subtypen zusammengefasst.

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Tabelle 11: LDH – Werte im Serum von 119 Patienten (U/l)

4.2 MORPHOLOGISCHE BEFUNDE

4.2.1 Zytomorphologie des peripheren Blutes

Die standardisierte Befundung der Morphologie aller drei Zellreihen zum Erstdiagnosezeitpunkt wurde in der Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie des Universitätsklinikums Düsseldorf (Direktor: Prof. Dr. med. HAAS) durchgeführt. Gleichzeitig wurden Befunde und Knochenmarksausstriche aus anderen Kliniken von primär auswärtigen Patienten eingeholt, um möglichst genau die morphologischen Veränderungen der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zu erfassen. Zur Auswertung kamen typische Dysplasiezeichen der Erythrozyten, Granulozyten und Thrombozyten.

Tabelle 12 spiegelt die Verteilung einzelner Dysplasiekriterien der Erythrozyten in der Gesamtgruppe und für die MDS-Subtypen wieder. Die vier häufigsten gefundenen Veränderungen waren eine Anisozytose (93 %), Poikilozytose (61%), Hypochromasie (53 %) und basophile Tüpfelung (51 %). In der Gruppe der RARS zeigte sich, dass die Ausprägung der Dysplasie stärker war als bei den anderen Sybtypen.

Die Untersuchung der Granulozyten stützte sich auf die Erfassung der Kriterien Linksverschiebung, degranulierte Vorstufen, Blastennachweis und Pseudo-Pelger Zellen. Blasten konnten definitionsentsprechend in der Gruppe der RAEB, RAEB-T aber auch CMML häufiger gesehen werden. Eine Linksverschiebung war in der Gesamtgruppe das häufigste Kriterium. Tabelle 13 fasst die Ergebnisse der peripheren Leukozyten zusammen. Bezüglich der Blutplättchen erfolgte die Analyse der Häufigkeit von Riesenplättchen, Hypogranulation, Mikrothrombozyten und Anisometrie. Letztere wurde am häufigsten gefunden (44%). Die Ergebnisse hierzu sind in Tabelle 14 dargestellt.

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Tabelle 12 : Morphologie der peripheren Erythrozyten (Angaben in Prozent)

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Tabelle 13 : Morphologie der peripheren Granulozyten (Angaben in Prozent)

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Tabelle 14 : Morphologie der peripheren Thrombozyten (Angaben in Prozent)

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