Die Chemie vieler substituierten Benzile ist schon seit Ende des 19. Jahrhunderts bekannt. Die vielfältigen Anwendungsgebiete dieser Substanzen sowie verschiedenster Cycloaddukte, von der Pharmazie, zum Beispiel als Lokalanästhetika, Medikamente gegen rheumatische Erkrankungen und Enzyminhibitoren, über die Schädlingsbekämpfung, als Liganden für Metalle in der Katalyse und der Herstellung von Flüssigkristallen bis hin zu Bestandteilen von Polymeren machen sie bis heute zu interessanten Forschungsgebieten. So breit wie das
Anwendungsspektrum so variantenreich sind auch die verschiedenen Synthesemethoden.
Einführung
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Die Chemie vieler substituierten Benzile (Abb.1) ist schon seit Ende des 19. Jahrhunderts bekannt. Die vielfältigen Anwendungsgebiete dieser Substanzen sowie verschiedenster Cycloaddukte, von der
Pharmazie, zum Beispiel als Lokalanästhetika, Medikamente gegen rheumatische Erkrankungen und Enzyminhibitoren, über die Schädlingsbekämpfung , als Liganden für Metalle in der Katalyse und der Herstellung von Flüssigkristallen bis hin zu Bestandteilen von Polymeren machen sie bis heute zu interessanten Forschungsgebieten. So breit wie das Anwendungsspektrum so variantenreich sind auch die verschiedenen Synthesemethoden.
Benzoinkondensation mit anschließender Oxidation
Die am längsten bekannte Methode zur Herstellung von symmetrischen Benzilderivaten ist die Benzoinkondensation mit anschließender Oxidation des entstandenen Benzoins. Hierbei handelt es sich um die Cyanid-katalysierte
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Kondensation zweier aromatischer Aldehyde. Der allgemeine Mechanismus dieser Reaktion ist in Abbildung 2 dargestellt. Diese Reaktion eignet sich vor allen Dingen zur Herstellung symmetrisch substituierter Benzile. Beim Versuch unsymmetrische Benzile herzustellen muss hierbei in vielen Fällen mit niedriger
Ausbeute gerechnet werden, da jeder eingesetzte aromatische Aldehyd zwangsläufig als Donator und auch als Akzeptor fungieren kann. Besitzt ein Aldehyd einen elektronenziehenden Substituenten, wird der Angriff des Cyanidions auf die Carboxy-Gruppe begünstigt und es können trotzdem höhere Ausbeuten als 33% erzielt werden.
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Leonard et al. geben einen kleinen Überblick über die Benzoinkondensation verschiedener methoxy-, ethoxy- und hydroxysubstituierter Benzile [1]. Die Oxidation des Benzoins erfolgte hier mittels Kupfer(II)-sulfat in Pyridin, bei zweistündigem Erhitzen unter Rückfluss. Bei der Synthese unsymmetrischer Benzile wurde das unsubstituierte Benzaldehyd im Überschuss zugegeben. Das Benzoin selbst wurde nicht aufgereinigt, das Benzil jedoch mindestens fünf mal umkristallisiert. Die Ausbeuten waren stets kleiner als 68%. Die Wahl des Oxidationsmittels richtet sich nach der Empfindlichkeit des Substituenten. Macaione und Wentworth publizierten die Herstellung von 4,4'-Divinyl- benzil[2] durch Benzoinkondensation von 4-Formyl-styrol undanschließender Oxidation mit HMPT (Hexamethyl- phosphorsäuretriamid). Aufgrund der Empfindlichkeit des Produktes wurde die Oxidation bei Raumtemperatur durchgeführt und die Reaktionszeit war ungleich länger (48 Stunden), aber es konnten 74% Ausbeute erzielt werden. Nicht nur Cyanidionen sind in der Lage die Benzoinkondensation zu katalysieren. Auch eineethanolische Lösung von Thiaminhydrochlorid (Vitamin B1) (Abb. 3) in Natriumhydroxid[3] führt zu guten Ausbeuten. Verschiedene Fluor- und Triflourmethyl-benzile wurden durch anschließende Oxidation mit Kupfersulfat in Pyridin oder Eisessig in Ausbeuten bis zu 96% erhalten. Zur Oxidation des Benzoins zum Benzil wurde eine Vielzahl an Möglichkeiten publiziert. Bariumpermanganat wird als mildes Reagenz für zahlreiche Oxidationen beschrieben[4], unter anderem für die Darstellung von 4,4'-Halogenbenzilen bei nahezu vollständigem Umsatz. Die einfache Oxidation
[Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten] mittels Luftsauerstoff ist, unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, ebenfalls möglich. Yasuke et al. [5] beschreiben den Einsatz von Triarylstibanen (Abb.4). Zunächst entsteht hierbei ein Katalysatorbenzoinkomplex (A), so dass die Elektronegativität des Antimons steigt und die Bindung des Luftsauerstoffes (B) ermöglicht wird. Unter Abspaltung des Benzoins entsteht die katalytisch wirksame Antimon(V)- Spezies. Diese lagert sich an der OH-Gruppe eines Benzoinmoleküls an (C). Unter Wasserabspaltung entsteht ein zyklisches Übergangsprodukt (D) und durch Elektronenumlagerung schließlich das Oxidationsprodukt, sowie der Antimon(III)-Präkatalysator. Eine sehr effektive
Variante ist die Reaktion mit bereits bekannten Oxidationsmitteln unter Mikrowellenbestrahlung[5] durchzuführen. Die Reaktionszeit kann so bis auf unter eine Minute verkürzt werden, im Vergleich zu 90 Minuten ohne Bestrahlung, wobei die Ausbeuten trotzdem in einem ausgezeichneten Rahmen liegen. Konzentrierte Salpetersäure lieferte hierbei die besten Reaktionszeiten. Besonders interessant ist die von Balalaie entwickelte Variante, bei der lediglich Zeolith A und Mikrowellenbestrahlung als Katalysator eingesetzt werden[6]. Bei dieser Feststoffsynthese fallen somit keine giftigen Abfallstoffe der Oxidationsmittel an, das Zeolith kann bis zu vier mal wiederverwendet und danach recycelt werden, die Reaktion läuft schnell ab und erfordert nur einfache Aufarbeitungsschritte.
Friedel-Crafts-Alkanoylierung/Acylierungen
Durch einfache rethrosynthetische Betrachtung ergeben sich zwei Varianten zum Aufbau der Benzilstruktur über eine Friedel-Crafts-Acylierung: Die Reaktion von Phenylacetylchlorid (oder Acetophenonchloride in einer Freidel-Crafts- Alkanoylierung) und Benzol zum Desoxybenzil mit anschließender Oxidation (Abb. 5), die sich vor allem zur Herstellung unsymmetrischer Benzile eignet, und die Reaktion von Oxalylchlorid mit zwei äquivalenten Benzol (Abb. 6), die nur für symmetrische Benzile vernünftige Ausbeuten bietet. Stark desaktivierte Aromaten (z.B. Nitroverbindungen) lassen sich auf diese Weise allerdings nicht umsetzten.
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Ishibashi koppelt 2-Chloro-2-(methylsulfanyl)-acetophenone mit verschiedenen Benzolen[8]. Als Lewis-Säuren wurden Titan(IV)-chlorid und Zinn(IV)-chlorid verwendet, die eine höhere Stabilität gegen Luftsauerstoff bieten, als zum Beispiel Aluminiumchlorid. Die Herstellung des α-Dicarbonyls erfolgt anschließend durch Oxidation mit Kupfer(II)- chlorid in sehr guten Ausbeuten.
Mosnacék publizierte eine Synthese für 4-Venylbenzil[9]. Er geht hierbei von der Friedel-Crafts-Kopplung von Ethylbenzol mit Phenylacetylchloridunter Verwendung von Aluminiumchlorid zum Desoxybenzil aus. Anschließende Oxidation mit Selendioxid liefert 4- Ethylbenzil. Die Doppelbindung wird erst jetzt, über die Addition von Brom mittels NBS, Substitution zum Essigester, Verseifung und schließlich Dehydratation mit Phosphorpentoxid, aufgebaut, da es sonst bereits bei der Friedel-Crafts- Reaktion zu unerwünschten Additionsverbindungen kommen würde. Die Reaktion verschiedener Thioanisole und Phenylacetylchloride mittels Aluminiumchlorid unter Argonatmosphäre wurde von Singh[10] publiziert. Die Desoxybenzile wurden mit Selendioxid zu den Benzilen oxidiert.
Bei der Synthese symmetrischer Benzile ist die Reaktion von Oxalylchlorid mit zwei Äquivalenten Aromat vorteilhafter, da keine weitere Stufe zur Oxidation nötig ist. Schon Schönberg beschreibt die Synthese von 4,4'-
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Diphenoxybenzil[11] aus Diphenylether und Oxalylchlorid in Schwefelkohlenstoff mittels Aluminiumchlorid. Schapiro wendet später erfolgreich die selben Reaktionsbedingungen auf die Synthese von 4,4'-Dimethoxy-3,3'-dimethylbenzil, 4,4'- Diethoxy-3,3'-dimethylbenzil und 4,4'-Dimethoxy-3,3'-dichlorbenzil[12] an. Von Mohr konnten verschiedene lang- und verzweigtkettige Alkyl- und Alkoxyderivate[13] hergestellt werden. Leider waren hierbei die Ausbeuten sehr gering. Es wird vermutet, dass dies an der begrenzten Löslichkeit des Übergangszustandes liegt.
Wittig-Reaktion
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Eine hervorragende Methode zur Synthese unsymmetrischer Benzile ist die Wittig Reaktion. Generell existieren zwei Vorgehensweisen, um zur gewüschten α-Dicarbonylstruktur zu gelangen (Abb.7). Es besteht die Möglichkeit das Ylid direkt zum α-Dicarbonyl zu oxidieren[14] (A).
Zur Oxidation wird hierbei Kaliumpermanganat in einem Zweiphasensystem verwendet. Atiken konnte so eine Vielzahl unsymmetrischer Benzile herstellen. Lediglich bei zu großem sterischem Anspruch, stark elektronenziehenden Substituenten und verständlicherweise bei Venyl- substituierten Ausgangsstoffen versagt diese Methode. Bei MethodeBwird zunächst das Stilben hergestellt, in ein geminales Diol überführt und danach oxidiert oder das Stilben direkt zum Dicarbonyl oxdiert. Terfort beschreibt die direkte Oxidation des Stilbens zum Benzil durch
Osmiumtetraoxid[15]. Leider beträgt die Ausbeute bei der Herstellung von 2,2'-Dibrom-benzil lediglich zehn Prozent.
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Bessere Ausbeuten erzielt Barta bei der Herstellung verschiedener 4- Methansulfonyl-Benzile als Zwischenstufe zur Herstellung von Cyclo- oxygenasehemern nach dem gleichen Reaktionsschema. Zur Oxidation des Stilbens verwendet er Kaliumpermanganat[16]. Zur Hertstellung eines Medikamentes gegen Rheuma erhält Slee[17] ein Benzil (Abb.8) als Zwischenprodukt. Wittig-Reaktion führt zunächst zum Stilben, dass mittels Epoxidierung durch 3-Chlorperoxybenzoesäure und anschließender Behandlung mit Ameisensäure zum geminalen cis-Diol umgesetzt wird. Die Oxidation erfolgtquantitativ durch TEMPO (Tetramethylpiperidin-N-oxid). Um das gewünschte Produkt zu erhalten führt Slee noch durch Heck Reaktion eine Seitenkette ein.
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- Quote paper
- Theil Frank (Author), 2008, Synthese substituierter Benzile, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/116680
