In dieser Arbeit wurden Oxime und Oximether überwiegend aus einem aromatischen ungesättigten Keton des Chalkons hergestellt. Chalkone und ihre Oximderivate weisen laut Fandakli wichtige biologische Aktivitäten auf. Ebenfalls wird gesagt, dass viele Chalcon-Oximverbindungen eine geringe Toxizität aufweisen, wodurch die Nutzung in der Medizin und Agrarwirtschaft ermöglicht wird.
Neben der Synthese der Oxime und Oximether, die weiter als Ausgangsstoffe zur Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen verwendet werden können, wird in dieser Arbeit ein weiteres Augenmerk auf die 1H-NMR-spektroskopische Methode gelegt.
Die Gruppe der Oxime und der Oximether sind weit verbreitet und finden in verschiedenen Anwendungsbereichen ihren nutzen. Ein wichtiger Grund hierfür ist die leichte Zugänglichkeit der Oxime sowie Oximether, da zur Gewinnung jedes beliebige Keton oder Aldehyd verwendet werden kann. In der organischen Chemie werden sie zudem oft als Ausgangsstoffe genutzt, da sie leicht zu Aminen reduziert, zu Nitrilen dehydratisiert oder zu Nitriloxiden oxidiert werden können. Oxime und Oximether werden auch in verschiedenen industriellen Bereichen, wie in der Argarchemie und medizinischen Chemie, eingesetzt. In der Medizin finden bestimmte Oxime, eine große Anwendung z. B. das Arzneimittel Cefotaxim aus der Gruppe der ß-Lactam-Antibiotika, dass in der Medizin als Antibiotikum eingesetzt wird und zu den Cephalosporinen gehört. Cephaslosporine und Cephalosphorinderivate weisen eine starke antibakterielle Wirkung auf, weswegen sie zur Behandlung von Infektionen wie z. B. bei Atem- und Harnwegs Infekten verschrieben werden. Dabei weist das eingesetzte Z-Isomer vom Cefotaxim bei vielen gramnegativen Erregern eine bis zu 100-fach.
Inhaltsverzeichnis
Danksagung
Eigenständigkeitserklärung
Abkürzungsverzeichnis
Abbildungs- und Tabellenverzeichnis
1. Einleitung
1.1 Oxime und Oximether
1.2 Methodik der NMR-Spektroskopie
1.2.1 Entwicklung zu Tischgeräten
1.2.2 Physikalische Grundlagen der NMR-Spektroskopie
1.2.3 Signalaufspaltung und die chemische Verschiebung
2. Problemstellung
2.1 Zielverbindungen
2.2 Reaktionsmechanismus der Oxim- und Oximether-Bildung
3. Ergebnisse und Diskussion
3.1 Dihydroxilierung von Dicyclopentadien
3.2 Herstellung von Anisalacetophenon
3.3 Synthetische Herstellung verschiedener Oxime und Oximether
3.3.1 Oximether des α-Hydroxyacetophenons
3.3.2 Chalkonoxim und Chalkon-oxim-O-methylether
3.3.2.1 Chalkonoxim
3.3.2.2 Chalkon-oxim-O-methylether
3.3.3 α-Halogenchalkon-oximether
3.3.4 Oximether des 1,3-Diphenyl-2,3-epoxypropanons
3.3.5 O,O-Dimethyl-dioximether des trans -1,4-diphenylbut-2-en-1,4-dion
3.3.6 Oxim und Oximether des Dibenzalacetons
3.3.7 Oxim und Oximether des Vanillydenacetons
4. Zusammenfassung und Ausblick
5. Experimenteller Teil
5.1 Geräte und Materialien
5.2 Chemikalien
5.3 Synthesevorschriften und analytische Daten
6. Literatur- und Quellenverzeichnis
Danksagung
Die vorliegende Arbeit wurde an der Brandenburgischen Technischen Universität Cottbus Senftenberg im Fachbereich für organische und pharmazeutische Chemie – im Zeitraum vom 17.09.2018 bis zum 28.03.2019 erstellt.
Herrn Prof. Dr. Alexander Kaiser möchte ich ganz besonders für die Bereitstellung des Themas danken, sowie für die zahlreichen theoretischen und praktischen Ratschläge und die unermüdliche Diskussions- und Hilfsbereitschaft.
Ein großer Dank gilt auch Prof. Dr. Jörg Acker, der trotz der Abweichung seiner Fachrichtung für die Betreuung dieser Arbeit zu gewinnen war.
Weiterhin bedanke ich mich herzlich bei Frau Eurich und Frau Pietsch für die exzellente Unterstützung im Labor und das angenehme Arbeitsklima, Frau Bär für die Hilfsbereitschaft und die Einweisung am IR-Gerät, Herrn Siebert für die netten Gespräche und die Unterstützung bei den Aufnahmen für zahlreiche Raman-Spektren, Frau Pabst für Ihre lieben Ratschläge und die aufgebrachte Zeit bei der HPLC Messung, Herrn Bölte für die Einweisung und Erklärung beim Messen der Elementaranalyse, Herrn Dr. Icker für die Einweisung und Messung einiger 300 MHz NMR-Spektren, Allen Kolleginnen und Kollegen des Fachbereichs für Organische und Pharmazeutische Chemie danke ich für die Hilfsbereitschaft und das gute Arbeitsklima.
Richard, danke einfach, dass es dich in meinem Leben gibt und du immer für mich da bist!
Ein großer Dank gilt meinen Eltern und Freunden für die mentale und liebevolle Unterstützung während der gesamten Zeit.
Eigenständigkeitserklärung
Ich, Nargiza Cakir erkläre hiermit, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig verfasst habe; die aus fremden Literaturquellen direkt oder indirekt verwendeten Gedanken sind als solche kenntlich gemacht.
Die Arbeit wurde bisher keiner anderen Prüfungsbehörde vorgelegt und auch noch nicht veröffentlicht.
Senftenberg, den 28.03.2019
Nargiza Cakir
Abkürzungsverzeichnis
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abbildungs- und Tabellenverzeichnis
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Tabellenverzeichnis
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
1. Einleitung
1.1 Oxime und Oximether
Die Gruppe der Oxime und der Oximether sind weit verbreitet und finden in verschiedenen Anwendungsbereichen ihren nutzen. Ein wichtiger Grund hierfür ist die leichte Zugänglichkeit der Oxime sowie Oximether, da zur Gewinnung jedes beliebige Keton oder Aldehyd verwendet werden kann. In der organischen Chemie werden sie zudem oft als Ausgangsstoffe genutzt, da sie leicht zu Aminen reduziert, zu Nitrilen dehydratisiert oder zu Nitriloxiden oxidiert werden können 1. Oxime und Oximether werden auch in verschiedenen industriellen Bereichen, wie in der Argarchemie und medizinischen Chemie, eingesetzt 2. In der Medizin finden bestimmte Oxime, eine große Anwendung z. B. das Arzneimittel Cefotaxim (Abb. 1) aus der Gruppe der ß-Lactam-Antibiotika, dass in der Medizin als Antibiotikum eingesetzt wird und zu den Cephalosporinen gehört. Cephaslosporine und Cephalosphorinderivate weisen eine starke antibakterielle Wirkung auf, weswegen sie zur Behandlung von Infektionen wie z. B. bei Atem- und Harnwegs Infekten verschrieben werden 3. Dabei weist das eingesetzte Z-Isomer vom Cefotaxim bei „vielen gramnegativen Erregern eine bis zu 100fach“ 3 besser Wirkung, als das E-Isomer auf. Es folgen nun einige gezielte Beispiele für die Anwendung von Oximen bzw. Oximethern in unterschiedlichen Bereichen. Das Antiparasitikum Moxidectin (Abb. 2), ist ein makrocyclisches Lacton aus der Gruppe der Mebemycine. Dieser Arzneistoff wird als Mittel gegen Würmer und Milben in der Tiermedizin eingesetzt 4.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 1: ß-Lactam-Antibiotika Cefotaxim
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 2: Antiparasitikum Moxidectin
Pralidoxim (Abb. 3) und Obidoxim (Abb. 4) wirken beide als Antidots zur Behandlung von Vergiftungen durch Organophosphat und sind aus der Substanzgruppe der Oxime 5.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 3: Pralidoxim
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 4 : Obidoxim
Das Antidepressivum Fluvoxamin (Abb. 5) besitzt eine Oximether-Struktur und kann der Gruppe der selektiven Serotinin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) zugeordnet werden. Dabei ist das E-Isomer ein deutlich stärkerer Inhibitor des Serotonintransporters (SERT) 3. Das Arzneimittel wird zur Behandlung von Depressionen und insbesondere Zwangsstörungen eingesetzt. Als letztes Beispiel wird das Pflanzenschutzmittel Orysastrobin (Abb. 6) aus der Gruppe der Amide und Methoxyiminoacetamid-Strobilurine kurz besprochen. Das Orysastrobin finden wegen der geringen Toxizität gegenüber Pflanzen und Säugetieren vielfältig eingesetzt. Anhand dieser Beispiele lässt sich erkennen, dass Oxime und Oximether nicht nur in der Chemie, sondern in verschiedenen industriellen und medizinischen Bereichen vertreten sind.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 5: Antidepressivum Fluvoxamin
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 6 : Orysastrobin
In dieser Arbeit wurden Oxime und Oximether überwiegend aus einem aromatischen ungesättigten Keton des Chalkons (Abb. 7) hergestellt. Chalkone und ihre Oximderivate weisen laut Fandakli 6 wichtige biologische Aktivitäten auf. Ebenfalls wird gesagt, dass viele Chalcon-Oximverbindungen eine geringe Toxizität aufweisen, wodurch die Nutzung in der Medizin und Agrarwirtschaft ermöglicht wird.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 7: Chalkon
Neben der Synthese der Oxime und Oximether, die weiter als Ausgangsstoffe zur Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen verwendet werden können, wird in dieser Arbeit ein weiteres Augenmerk auf die 1H-NMR-spektroskopische Methode gelegt.
1.2 Methodik der NMR-Spektroskopie
1.2.1 Entwicklung zu Tischgeräten
Die Kernresonanzspektroskopie (NMR, Nuclear Magnetic Resonance) reicht bis ins Jahr 1946 zurück, dort gelang es zwei amerikanischen Forschungsgruppen, unabhängig voneinander, die magnetischen Kernresonanzsignale nachzuweisen. Felix Bloch und Edward Mills Purcell gewannen zusammen für diese Entdeckung im Jahre 1952 den Nobel-Preis in Physik 7. In den nachfolgenden Jahren wurde die NMR-Spektroskopie eine unverzichtbare Analyse-methode unteranderen für Biologen, Mediziner und Chemiker. Das erste hochauflösende Spektrometer von der Firma Varian Associates kam 1953 auf den Markt. Seitdem nahm der Markt der NMR-Techniken exponentiell zu und wuchs mit den Jahren heran 8. Der Geräte Hersteller Varian brachte daraufhin im Jahre 1978 ein Multikern NMR-Spektrometer heraus, mit dem eine 1H Aufnahme bei 200 MHz und eine 13C Aufnahme bei 50,3 MHz durchgeführt werden konnte 9. Etwa 8 Jahre später war die Entwicklung so weit fortgeschritten, dass eine vollständige Automatisierung und Kalibrierung möglich war und eine Resonanzfrequenz bis zu 500 MHz erreicht wurde 10. Heutzutage werden die Strukturaufklärungen und die Identifikationsprüfungen üblicherweise bei einer Resonanzfrequenz von 300 bis 800 MHz durchgeführt. Diese Hochfeldgeräte erfordern jedoch viel Platz und bringen hohe Nutzungskosten, aufgrund der Kühlung des Magnetes mit flüssigem Helium, mit sich. Seit ungefähr 2013 lassen sich diese Aspekte größtenteils vermeiden, da kompakte, robuste und schnell arbeitende NMR-Tischgerät auf den Markt kamen 11. Diese sind mit Permanent-magneten ausgestattet, wodurch die Kühlung mit Helium überflüssig wird. Durch die vorteilhafte Bauweise finden sie auf jeder Laborbank Platz. Die aktuelle Resonanzfrequenz, bei der diese Tischgeräte arbeiten liegt zwischen 30 bis 80 MHz 12. Das SpinsolveTM NMR-Spektrometer, welches für diese Arbeit verwendet wird, hat eine Betriebsfrequenz von 43 MHz und enthält einen Halbach-Permanentmagneten 11. Diese kleinen Permanentmagnete mit homogenen Magnetfeldern existieren für hochauflösende Spektrometer erst seit wenigen Jahren und werden häufig für Echtzeitmessungen und zur Reaktionsverfolgungen genutzt.
Die NMR-Tisch-Spektrometer unterscheiden sich von dem üblichen Spektrometer nicht nur in Größe, Gewicht und Preis, sondern auch in einigen Leistungskriterien wie der Feldstärke, Homogenität, Auflösung und der Empfindlichkeit 12. Wobei die Qualität der Spektren bei einer geringen Feldstärke von damals zu heute deutlich besser geworden ist, sodass auch 2D-NMR-Methoden nutzbar sind. Ein wichtiges Leistungskriterium ist die Magnetfeldstärke, je größer diese ist, desto besser ist die Auflösung der einzelnen Signale im Spektrum und zudem kann durch die stärkeren Signale ein besseres Signal/Rausch-Verhältnis erzielt werden. Aus diesen und weiteren Gründen werden beim Gerätebau von neuen Spektrometern immer stärkere Magnete eingesetzt.
1.2.2 Physikalische Grundlagen der NMR-Spektroskopie
Der Drehimpuls P, die Masse und die Ladung sind die wichtigsten Eigenschaften eines quantenmechanischen Teilchens. Der Drehimpuls P wird auch Kernspin genannt und übt eine Rotation um eine bestimmte Kernachse aus. Durch diesen Drehimpuls entsteht ein magnetisches Moment μ welches die Quelle für ein atomares bzw. nukleares Magnetfeld darstellt 8. Dabei ergibt sich folgende Beziehung:
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(1)
Der Proportionalitätsfaktor γ gibt für jedes Isotop, der verschiedenen Elemente, eine kernspezifische Konstante an. Diese steht aber auch für ein Maß der relativen Stärke des magnetischen Moments des betreffenden Kerns. So kann gesagt werden, dass ein großes gyromagnetisches Verhältnis γ eine größere Empfindlichkeit ausweist, wie z. B. bei den Kernisotopen 1H und 19F und eine geringere Empfindlichkeit bei den 13C- und 15N-Kernen.
Wenn ein Kernmagnet sich in einem starken äußeren Magnetfeld befindet, welches für die NMR-Spektroskopie Voraussetzung ist, richten sich die Kernmagnete in unterschiedliche Richtungen aus. Mit der einfachen Formel: und der Kernspinquantenzahl I können die maximal möglichen Orientierungsmöglichkeiten ausgerechnet werden. Für die Kerne 1H und 13C läge die Kernquantenzahl bei I= ½, somit wären zwei Ausrichtungsmöglichkeiten denkbar. In einem Magnetfeld B0 wechselwirkt dieses mit dem magnetischen Moment μ, somit kann die Ausrichtung antiparallel zur Richtung des Magnetfelds (β, energetisch ungünstig, m = - ½) oder parallel zur Richtung des Magnetfelds (α, energetisch günstig, m = +½) sein. Die Richtungsausspaltung ist immer verbunden mit einer Verteilung der Kerne auf verschiedene Energieniveaus, z. B. auf ein höheres Energieniveau (β) oder ein niedrigeres Energieniveau (α). Solch eine Energiedifferenz ∆E lässt sich durch folgende Gleichung bestimmen:
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(2)
Die Kernaussage, dessen ist, dass die Energiedifferenz proportional zum äußeren Magnetfeld ist. Dabei gilt, je stärker das Magnetfeld ist, desto größer ist die Energiedifferenz zwischen den beiden gegebenen Zuständen. Ebenfalls besteht ein sogenannter Besetzungsunterschied zwischen den Energieniveaus, im niedrigen befinden sich mehr Kerne als im höheren Energieniveau (Boltzmann-Verteilung).
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(3)
Bei der NMR-Spektroskopie entsteht eine Energiedifferenz erst, wenn ein starkes Magnetfeld angelegt wird. Dabei ist diese im Vergleich zu anderen spektroskopischen Methoden sehr gering.
Also ist die gegebene Betriebsfrequenz der NMR-Geräte entscheidend für die Richtungs-aufspaltung und die darauffolgende Energieaufspaltung der Kerne, je höher die Magnetische Flussdichte ist, desto mehr Kerne können angeregt werden und desto besser ist die Intensität im Spektrum. Der Atomkern 13C tritt mit einer natürlichen Isotopen Häufigkeit von 1,11 % auf, dabei werden deutlich weniger Kerne angeregt als beim 1H-Isotop, welches mit einer Häufigkeit von 99,9 % auftritt. Dadurch ist die Betriebsfrequenz bei Messungen von 13C-Spektren immer geringer, als die bei 1H-Spektren. Um dagegen zu wirken, muss eine höhere Konzentration eingesetzt und die Messzeiten verlängert werden, damit die Auflösung im Spektrum verbessert wird. Dieses Phänomen wird in dieser Arbeit ebenfalls betrachtet. Dabei sind folgende Aussagen zu überprüfen: wie hoch die Konzentration gewählt werden muss und mit welchen Messzeiten gerechnet werden muss, um ein aussagekräftiges Spektrum mit einem 43 MHz NMR-Tischgerät zu erhalten.
1.2.3 Signalaufspaltung und die chemische Verschiebung
Die wichtigsten Parameter für die Strukturaufklärung von organischen sowie anorganischen Substanzen sind einerseits die chemische Verschiebung, die Stufenhöhe der Integrationskurve und andererseits die Spin-Spin-Kopplung. Die chemische Verschiebung δ beschreibt die Lage des Signals bei einer bestimmten Resonanzfrequenz, diese wird wiederum durch die eingestrahlte Radiofrequenz und die angelegte Magnetstärke bestimmt 7. Diese chemische Verschiebung ist ein Maß für die Stärke des Einflusses, die ein Atomkern aufweist, wenn es von Elektronen und anderen Atomen umgeben ist. Somit wird die δ -Skala folgendermaßen definiert:
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(4)
Diese ist relativ zur Betriebsfrequenz ν1 und deshalb unabhängig von B0. Zudem wird die chemische Verschiebung auf die Frequenz eines Standardsignals νStandard bezogen, hierfür wird häufig Tetramethylsilan (TMS) verwendet. Durch die Deuterierung zweier Wasserstoffe wird dafür gesorgt, dass alle Protonen die gleiche Abschirmungskonstante besitzen, diese sich jedoch von TMS unterscheiden. Damit wird der Nullpunkt durch die Verschiebung von TMS definiert 14. Die Stufenhöhe der Integrationskurve gibt die relative Fläche unter einem Resonanzsignal an, dadurch kann auf die relative Anzahl der H-Atome geschlossen werden.
Die Aufspaltung getrennter Signale lässt sich durch die Annahme erklären, dass das magnetische Moment eines Kerns mit dem magnetischen Moment eines unmittelbar benachbarten Kerns wechselwirkt, dass ebenfalls als Spin-Spin Kopplung bezeichnet wird und dafür zuständig ist, dass in der Praxis häufig komplexere Signalmuster entstehen 8. Die Kopplungskonstante kann über die Art und die räumliche Anordnung von Bindungen Informationen liefern, wobei diese Aufspaltungen gewissen Gesetzmäßigkeiten unterliegen. In einem Spektrum nullter Ordnung z. B. treten nur Singuletts auf, in einem Spektrum erster Ordnung hingegen beeinflussen sich nichtäquivalente H-Atome und treten in Wechselwirkung, wodurch diese als Multipletts in Spektrum erscheinen. Bei Spektren erster Ordnung lässt sich die Anzahl der aufgespalteten Signale mit der n+1-Regel ermitteln. Die Kopplungskonstante J hat somit überall den gleichen Abstand und zeigt an, dass die beiden Gruppen Kopplungspartner sind 7. Sie wird üblicherweise in Hertz (Hz) angegeben und ist unabhängig von der Feldstärke. Ob es sich um ein Spektrum 1. Ordnung oder 2. Ordnung handelt, hängt von der magnetischen Flussdichte des NMR-Geräts ab. Spektren höherer Ordnung sind wesentlich komplizierter und schwerer auszuwerten, da mehr Linien auftreten als für ein Multiplett zu erwarten, die chemische Verschiebung und die Kopplungskonstanten können somit nicht direkt abgelesen werden und die regelmäßige Aufspaltung verschwindet völlig 8.
In einem AB-System besitzen beide Kerne eine ähnliche chemische Verschiebung dabei gilt:
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(5)
Hierbei sind und die chemischen Verschiebungen der beiden Kerne in Hz und steht für die Kopplung zwischen den beiden Signalen. Wird ein AX-System mit einem AB-System verglichen so kann festgestellt werden, dass bei beiden zwei Dubletts auftreten, wobei im AB-System die Dubletts einen Dacheffekt aufweisen. Wenn die Buchstaben im Alphabet nah beieinander sind (AB) so kann gesagt werden, dass die chemische Verschiebung ähnlich ist, sind die Buchstaben weiter auseinander (AX), so ist die chemische Verschiebung stark unterschiedlich. In einem AX-System sind die Intensitäten der inneren und äußeren Peaks gleich. Somit ergibt sich die chemische Verschiebung eines Signals aus dem Mittelwert aus den beiden Linien des Dubletts. Die Auswertung eines AB-Systems ist wesentlich komplizierter und wird mithilfe der Abb. 8 erklärt.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 8 : Beispiel eines AB-System
Die Linien eines Dubletts, in einem AB-System, weisen verschiedene Intensitäten auf und liegen nicht mehr symmetrisch zum Zentrum des Signals. Das einzige was sich genauso leicht berechnen lässt, wie im AX-System, ist die Kopplungskonstante (Formel 6).
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(6)
Um die exakte Lage der chemischen Verschiebung von A und B definieren zu können, werden zunächst vier Hilfsgrößen ermittelt. Zu aller erst der Abstand der beiden äußeren Linien nach der Formel 7 und der Abstand der beiden inneren Linien nach Formel 8.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(7)
Auf den beiden Termen berechnet sich nun die weitere Hilfsgröße mit der Formel 9. Das Zentrum des AB-Systems kann mit Formel 10 bestimmt werden.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(9)
Anschließend kann nun mit Formel 11 die chemische Verschiebung für A und B berechnet werden:
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(11)
Wenn die mittleren Linien des AB-Systems, aufgrund der Linienbreite nicht getrennt werden können, kann in diesem Fall der Abstand beider inneren Linien ( nicht direkt bestimmt werden. Es besteht die Möglichkeit und mit den Linienintensitäten zu berechnen:
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten(12)
Da die Auswertung eines AX-Systems deutlich leichter, als die von einem AB-System ist, werden immer mehr NMR-Geräte mit einer hohen Betriebsfrequenz entwickelt.
2. Problemstellung
Zu Beginn der Laborarbeit war es geplant, drei Verbindungsklassen zu untersuchen, einmal Diole, die sich durch Dihydroxilierung von Dicyclopentadien (1) erhalten lassen, weiterhin Produkte, die aus einer Bromacetoxylierung oder Bromcyanamidierung von Chalkonen (2) zu gewinnen sind und zum anderen die Herstellung von Oxim und Oximether Verbindungen.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Da sich schnell herausstelle, dass die Oxime und Oximether einen zeitlich hohen Anspruch einnehmen, wurden die anderen beiden Projekte abgebrochen. Das Hauptaugenmerk dieser Arbeit war es nun, Oxime und Oximether zu synthetisieren, die weiter als Ausgangsstoffe zur Herstellung von potenziell biologisch aktiven Verbindungen dienen könnten. Dabei sollte versucht werden, die E- bzw. Z-Isomere rein zu isolieren und anschließend so weit wie möglich zu charakterisieren. Beim E-Isomer ist die OH- bzw. OCH3-Gruppe und „der Rest größerer Priorität (R1 > R2)“ 15 trans -ständig angeordnet und im Z-Isomer cis -ständig. In der Regel wird das Stereoisomer bevorzugt gebildet, bei dem die OH- bzw. OCH3-Gruppe am Stickstoff auf der Seite des kleineren Restes R1 (kleine Priorität als R2) am Kohlenstoff steht.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Die Zuordnung der Isomere sollte vorwiegend NMR-spektroskopisch erfolgen. Dabei wurde mit den in der allgemeinen Literatur angegeben Verschiebungswerten und Gesetzmäßigkeiten gearbeitet. Die Literatur stellte von vorherein fest, dass es im 1H-NMR-Spektrum zwischen den Signalen vom E- und Z-Isomer einen Unterschied in den Verschiebungen gibt [15, 16, 17, 18, 19]. Die OH-Signale bei Oximen bzw. die OCH3-Signale bei Oximethern treten für das E-Isomer geringfügig weiter im Tieffeld auf, als die Signale für das Z-Isomer [15,18,19]. In der Regel ist das Signal für die OCH3-Gruppe, bei Oximethern, im Bereich von 3,8 - 4,1 ppm zu finden, wobei zwischen den beiden Isomeren ein Verschiebungsunterschied von ca. 0,1 ppm auftritt 18. Für die Zuordnung im Spektrum, ist es entscheidet, dass die Signale für beide Isomere gut sichtbar sind. Im 13C-NMR Spektrum kann eine bessere Zuordnung der Isomere erfolgen, „in dem die zur OH-Funktion cis -ständigen Gruppen durch den „Steric Compression Shift“ hochfeldverschoben sind“ 15.
Es sollten auch einige in der Literatur noch unbekannte Oxime und Oximether hergestellt werden. Die Charakterisierung sollte mit den üblichen analytischen Messmethoden wie ATR-IR, Raman und teilweise mit der Elementaranalyse erfolgen. Dabei sollte ein besonderer Schwerpunkt auf die NMR-spektroskopischen Messungen gelegt werden. Es sollte dafür mit dem, seit 2017 im Hause vorhandenen 43 MHz NMR-Tischgerät gearbeitet werden. Für den Fall das keine zufriedenstellende NMR-spektroskopische Charakterisierung mit dem Tischgerät möglich ist, waren externe Messungen an 300 oder 400 MHz Geräten vorgesehen. Diese Ergebnisse sollten mit den Ergebnissen vom 43 MHz Tischgerät verglichen werden.
2.1 Zielverbindungen
Alle Oxime und Oximether wurde klassisch nach dem farblich unterlegten Schema vollzogen. Die dabei gewonnen Verbindungen sollen in weiterführenden Arbeiten als Ausgangsstoffe zur Herstellung von biologisch aktiven Verbindungen verwendet werden. Um die Oximether herzustellen wurde mit Zusatz von O-Methylhydroxylamin gearbeitet.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 9: Schema zur Oxim und Oximether Herstellung
Die als Edukte benötigten α,β-ungesättigten Keton sind leicht über entsprechend substituierte Aldehyde durch die Aldolkondensation zu gewinnen. Der Aryl-Rest am α,β-ungesättigten Keton ermöglicht es durch Variation der Substituenten im Aromaten-Bereich eine Vielzahl an Verbindungen mit unterschiedlichen Substitutionsmustern herzustellen. Durch das Vorhandensein der Doppelbindung in den Oximen sind weitere Funktionalisierungen unterschiedlicher Art möglich. Zudem können durch den Einsatz unterschiedlicher O-substituierter Hydroxylamine verschiedene Oximether hergestellt werden. Diese könnten auch durch Alkylierung der Oxime gewonnen werden. Die in dieser Arbeit herzustellenden Oxime und Oximether sind in Abb. 10 ersichtlich.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 10: Zielverbindungen
2.2 Reaktionsmechanismus der Oxim- und Oximether-Bildung
Bevor auf die einzelnen Synthesen der Oxime und Oximether eingegangen wird, ist zunächst der mechanistische Ablauf zu betrachten, da dieser in der Diskussion eine entscheidende Rolle spielt.
Der folgende Mechanismus kann auf alle Zielverbindungen angewandt werden. Der Mechanismus besteht aus zwei Schritten, zunächst einer nukleophilen Addition gefolgt von einer Dehydratisierung. Als Zwischenprodukt entsteht ein Halbaminal B, wie in Abb. 11 zu sehen.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 11: Reaktionsmechanismus vom Keton zum Oxim
Welcher Schritt dabei geschwindigkeitsbestimmend ist, die Addition oder die darauffolgende Eliminierung kann durch den pH-Wert der Lösung beeinflusst werden. Im neutralen/alkalischen ist die Dehydratisierung von B nach C der langsamste Schritt. Im sauren ist es wiederum der nukleophile Angriff von A nach B. Die Bildungsgeschwindigkeit dieser Oxime durchläuft bei einem bestimmten pH-Wert ein Maximum, welches beim präparativen Arbeiten entscheidend ist. Wo genau sich das pH-Maximum befindet, hängt von der Carbonylverbindung und generell vom Ammoniakderivat ab. Laut March 20 liegt das pH-Maximum bei der Reaktion zum Oxim bei pH = 4. Das Hydroxylamin wird unter stärker sauren Bedingungen im steigenden Maße zu [NH3]-OH+ protoniert, wodurch diese Gruppe ihre Nukleophilie verliert. Wird die Acidität nun vergrößert, so sinkt die Geschwindigkeit, mit der sich das Halbaminal B bildet. Von pH = 7 kommend steigt die Bildungsgeschwindigkeit des Oxims mit fallendem pH-Wert an, da die saure katalysierte Dehydratisierung von B nach C leichter erfolgt 21. Dabei erfolgt der 2. Schritt sehr schnell, da dieser sauer katalysiert wird und der 1. Schritt verläuft langsam und ist damit der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Wird der pH-Wert nun erhöht, verläuft der 1. Schritt schneller und der 2. Schritt wird verlangsamt. Da aber der 2. Schritt immer noch schneller als der 1. Schritt abläuft, wird die Reaktionszeit im gesamten verlängert und die Reaktion läuft langsamer ab.
3. Ergebnisse und Diskussion
Wie bereits erläutert wurden zu Beginn der synthetischen Arbeiten drei Projekte verfolgt. Zwei davon wurden bereits nach einer Stufe abgebrochen. Diese Ergebnisse werden im nachfolgenden kurz erläutert.
3.1 Dihydroxilierung von Dicyclopentadien
In der Literatur wurden zwei unterschiedliche Synthesewege für die Dihydroxilierung von Dicyclopentadien gefunden. Der mit dem geringeren Aufwand wurde demnach zuerst verfolgt. Bhushan et al. 22 stellte zunächst das Cetyltrimethylammonium-Permanganat (CTAP) her, welches als Reagenz für die Dihydroxilierung von Dicyclopentadien fungierte, dabei ging er wie folgt vor: das CTAP wurde in Dichlormethan (DCM) gelöst und zu Dicyclopentadien portionsweise zugegeben. Anschließend wurde der Ansatz bei Raumtemperatur (RT) 1-5 h gerührt. Nach der Aufarbeitung wurde säulenchromatografisch (sc) getrennt oder aus Ethylacetat/ Petrolether (PE) umkristallisiert. Er erhielt eine Ausbeute von 86 %. Die Ausbeute wurde aber nur durch die Rückgewinnung des Edukts bestimmt. Wodurch fraglich ist, ob die angegebene Ausbeute, dem tatsächlich erhaltenden Produkt entspricht oder ob überhaupt ein auswertbares Produkt nach dieser Synthesevorschrift vorlag. Tietze und Eicher 23 gingen folgendermaßen vor: zunächst wurde bei 0 °C eine Lösung aus Dicyclopentadien und Ethanol (EtOH) hergestellt, dazu wurde eine Lösung aus 120 g KMnO4 in 900 ml H2O innerhalb von 2 h zugetropft. Durch den Vergleich der allgemeinen Vorschrift von der Literatur wurde festgestellt, dass folgende Tatsache bei dem Ansatz zu beachten ist: die Mengenangabe für H2O wurde falsch kalkuliert, da KMnO4 eine Löslichkeit von 64 g/L besitzt und somit 120 g in mindestens 1800 ml gelöst werden müssten, ist die angegebene Menge von 120 g KMnO4 in 900 ml H2O nicht zu lösen. Darauf wurde anschließend bei der Herstellung zum Diol geachtet. Tietze und Eicher 23 haben nach der Aufarbeitung das Lösungsmittel abgedampft und den gelb-braunen Rückstand i. Vak. destilliert. Das Produkt konnte nur schwer zur Kristallisation gebracht werden, weswegen die Herstellung eines Impfkristalls empfohlen wird. Tietze und Eicher 23 erhielten das Produkt in einer Ausbeute von 28 %. Brewster et al. 24 gingen ähnlich wie Tietze und Eichner vor, Dicyclopentadien wurde in EtOH unter Zugabe von 39 g KMnO4 in 600 ml H2O 2 h gerührt, anschließend mit Ether aufgearbeitet und aus PE (80-100°C) umkristallisiert. Das Produkt wurde mit einem Schmelzpunkt von 48-51 °C und in einer Ausbeute von 28 % gewonnen. Brewster et al. 24 erhielten im 1H-NMR ein breites Signal bei 3,7 ppm, welches der OH-Gruppe zugeordnet wurde und ein Singulett (s) bei 5,55 ppm für die C-C Doppelbindung.
Die Dihydroxilierung von Dicyclopentadien erfolgte zunächst nach Bhushan et al. 22, der mit geringem Aufwand zum Produkt gelang. Nach der Aufarbeitung wurde 0,83 g Produkt in Form von schwarzem Pulver erhalten. Die Charakterisierung erwies sich dadurch als sehr schwierig und die Herstellung nach Bhushan et al. 22 nicht reproduzierbar. Das Produkt wurde erneut ähnlich der Vorschrift von Brewster et al. 24 und Tietze/Eicher 23, synthetisiert. Das Edukt 1a wurde für die Synthese frisch destilliert. Danach wurde 1a in EtOH bei 0 °C stark zum Rühren gebracht. Anschließend wurde eine Lösung aus KMnO4 und H2O hinzugefügt und weitere 2 h gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte nach Brewster et al. 24.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Das erhaltene braune, viskose Produkt ließ sich jedoch sehr schwer Kristallisieren, wie auch von Tietze/Eicher 23 bestätigt. Die Herstellung eines geeigneten Impfkristalls war, durch die ölige Eigenschaft, eine aufwendige und langfristige Beschäftigung. Durch Zugabe von einigen Tropfen Ether, Hexan und kratzen am Glas, wurde nach über einer Woche im Gefrierschrank ein Impfkristall erhalten, der bei RT stabil blieb. Mithilfe des Impfkristalles konnten 1,8 g Rohprodukt zur Kristallisation gebracht werden. Anschließend wurde aus Ether und Hexan umkristallisiert und das Produkt mit einem Schmelzpunkt von 50-51 °C und einer Ausbeute von 16 % erhalten. Es konnte festgestellt werden, dass durch die Umkristallisation 65 % vom Rohprodukt verloren gegangen sind. In Bezug auf die Ausbeute von Brewster 24 und Tietze und Eicher 23 mit 28 %, wurde eine sehr geringe Menge von 0,623 g vom Produkt erhalten. Der erhaltene Schmelzpunkt von 50-51 °C stimmen mit dem Literaturschmelzpunkt von 49-51 °C 24 überein. Anhand der 43 MHz NMR-Spektren konnte keine klare Zuordnung getroffen werden, wodurch die chemische Veränderung mittels ATR-IR gewiesen werden konnte. In der IR-Aufnahme (Abb. 12) ist die OH-Bande bei 3325 cm-1 und C-H der C-C Doppelbindung bei 3044 cm-1 zusehen, damit kann die Dihydroxilierung bestätigt werden.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Abb. 12: Ausschnitt der IR-Aufnahme von Produkt 1
3.2 Herstellung von Anisalacetophenon
Die Herstellung von Anisalacetophenon erfolgte nach der Synthesevorschrift von Einstine 25, dieser ging wie folgt vor: Anisaldehyd wurde in EtOH gelöst und zu Acetophenon zugegeben, anschließend wurde eine 50 %-igen NaOH-Lösung zugetropft und 40 min bei RT gerührt. Der Ansatz wurde im Eisbad abgekühlt, filtriert, mit H2O und EtOH gewaschen und aus Methanol (MeOH) umkristallisiert. Es wurde ein gelber Feststoff mit einer Ausbeute von 76 % und einem Schmelzpunkt bei 79 °C gewonnen.
Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten
Einstine 25 erhielt im IR-Spektrum folgende Schwingungen: 2900-3100 cm-1 (C-H), 1680 cm-1 (C=O), 1610 cm-1 für die C=C Streckschwingung und 1200 cm-1 für die C-O Valenzschwingung. Die NMR-Aufnahme von Einstine 25 erfolgte bei 60 MHz, dabei erhielt er im 1H-NMR-Spektrum folgende Werte: ein s bei 3,82 ppm, für die OCH3-Gruppe, ein Dublett (d) bei 6,90 ppm mit einer Kopplungskonstante (J) von ca. 8 Hz für die beiden H-Atomen, die in ortho Position zu der OCH3-Gruppe liegen, ein Multiplet (m) im Bereich von 7,4-7,75 ppm für die aromatischen H-Atome und ein weiteres d bei 7,9-8,1 ppm für die beiden H-Atomen, die in ortho Position zu der Carbonylgruppe liegen. Einstine 25 gab keine 13C-NMR-Werte an.
Wie schon oben erwähnt ist der Synthesevorgang analog zu Einstine 25. Die Reaktion läuft dabei nach einer basisch-katalysierten Aldolkondensation ab.
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Abb. 13: Basenkatalytische Aldolkondensation 26
Nach Aufarbeitung und Umkristallisation konnte Produkt 2 mit einer Ausbeute von 67 % gewonnen werden. Die Ausbeute ist im Vergleich zu Einstine 25 um 12 % geringer. Die Untersuchung mittels DC deuteten auf ein sauberes Produkt hin, da außer dem Produktfleck keine weiteren Flecken erhalten wurden. Der Schmelzpunkt bei 77,6 °C stimmt mit dem in der Literatur angegeben Schmelzpunkt von 79 °C nahezu überein. Im IR-Spektrum von Produkt 2 wurde die C-H Schwingung bei 3016 cm-1 gefunden, die C=O (konjugiert) bei 1658 cm-1, die C=C Streckschwingung zwischen 1508-1576 cm-1 und die C-O Valenzschwingung bei 1262 cm-1, somit kann durch den Vergleich mit Einstine 25 bestätigt werden das es sich um Produkt 2 handelt. Die NMR-Aufnahme erfolgte bei 43 MHz, dabei wurden im Spektrum folgende Werte erhalten: ein s bei 3,82 ppm für die OCH3-Gruppe, ein d bei 6,9 ppm mit J= 8,5 Hz für die beiden H-Atomen, die in ortho Position zu der OCH3-Gruppe liegen, ein m für die aromatischen H-Atome bei 7,4-7,69 ppm und das zweite d für die beiden H-Atomen, an der Doppelbindung, bei 7,9-8,13 ppm. Alle gefundenen Werte konnten mit den Werten von Einstine 25 bestätigt werden. Die erzielten 13C-Werte wurden anhand der allgemeinen Literatur [15, 16, 17, 18] zugeordnet. Zusammengefasst kann gesagt werden, dass die erzielten Ergebnisse mit den von Einstine 25 übereinstimmen und die Synthese erfolgreich reproduziert wurde.
3.3 Synthetische Herstellung verschiedener Oxime und Oximether
3.3.1 Oximether des α-Hydroxyacetophenons
Durch die Literaturrecherche, die hauptsächlich mit SciFinder erfolgte, wurden keine Publikationen gefunden, die exakt Verbindung 3 synthetisiert und charakterisiert haben.
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Kaiser und Wiegrebe 27 synthetisierten ein Produkt ähnlich wie 3, jedoch befand sich eine para-OCH3-Gruppe am Aromaten. Dabei wurden α-Hydroxy-4-methoxyacetophenon und NH2OCH3·HCl in Pyridin 7 h bei RT gerührt und anschließend 5 min unter Rückfluss erhitzt. Das Pyridin wurde abdestilliert und HCL-gesättigtes Eiswasser zugeführt. Die Aufarbeitung erfolgte mit Ethylacetat. Es wurde ein E/Z-Gemisch, im Verhältnis von 0,6:1 gewonnen, welches sc mit Diethylether/PE (7:3) getrennt wurde. Kaiser und Wiegrebe 27 stellten fest, dass das E-Isomer ungewöhnlich labil war und bei RT eine partielle Isomerisierung zum Z-Isomer durchführte. Das Z-Isomer wurde in Form von farblosen Kristallen mit einer Ausbeute von 57 % gewonnen. Kaiser und Wiegrebe 27 erhielten im 1H-NMR folgende Werte: ein s bei 2,93 ppm für die OH-Gruppe, ein s bei 3,80 ppm für die OCH3-Gruppe am Aromaten und ein s bei 3,97 ppm für die OCH3-Gruppe am Stickstoff. Es wurden noch ein s bei 4,60 ppm mit zwei H-Atomen für die CH2-Gruppe und ein AA´BB´-System mit J= 9 Hz bei 6,87 ppm und 7,57 ppm den übrigen vier H-Atome am Aromaten, zugeordnet. Das E-Isomer wurde als gelbem Öl mit einer Ausbeute von 8 % gewonnen. Dem E-Isomer wurden folgende Werte im 1H-Spektrum zugeordnet: die OH-Gruppe bei 2,97 ppm, die OCH3-Gruppe am Aromaten bei 3,82 ppm, die OCH3-Gruppe am Stickstoff bei 3,90 ppm, die CH2-Gruppe bei 4,47 ppm und die H-Atome für den Aromaten in ein AA´BB´-System mit J= 9 Hz bei 6,90 ppm und 7,55 ppm.
Bevor die Synthese zu Produkt 3 erfolgte, wurde zuerst das zu verwendete α-Hydroxy-acetophenon hergestellt. Die Darstellung wurde aus der Publikation von Weidenhagen und Herrmann 28 entnommen, die durch 20-stündiges Kochen von ω-Chloracetophenon in 3 l H2O und anschließenden Abdestillieren von H2O, das Produkt erhielten.
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Zur Herstellung von 3b, wurde ω -Chloracetophenon in 1,5 l H2O insgesamt 18 h erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Ansatz im Eisbad heruntergekühlt und anschließend drei Tage bei RT ruhen lassen. Nach drei Tagen wurde ein gelber Niederschlag beobachtet, dieser wurde abfiltriert und getrocknet. Somit konnte bei der Synthese auf das sehr zeitaufwendige Abdestillieren von H2O verzichtet werden, da das Produkt nach einigen Tagen als gelber Niederschlag vorlag. Im DC war außer dem Produktfleck kein weiter Fleck zu sehen, was auf ein sauberes Produkt deutet. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 93 % erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 89-91 °C, dieser ist mit der Literatur (86-89 °C) zu bestätigen 27. Es konnte durch weitere Untersuchungen mittels NMR-Spektroskopie, ATR-IR und Raman-Spektroskopie bestätigt werden, dass ein reines Produkt 3b vorlag. Das erhaltene Produkt 3b wurde als Ausgangsstoff, für die Herstellung von Produkt 3, weiterverwendet.
Produkt 3 wurde durch die Synthese von 3b mit einem Überschuss von NH2OCH3·HCl (1:1,5) in 15 ml Pyridin bei RT gewonnen. Der Reaktionsverlauf wurde mittels DC kontrolliert, dabei wurde nach 7 h festgestellt, dass die Reaktion beendet war. Auf dem DC waren zwei Flecken zu erkennen, die bei DCM als Laufmittel sehr nah beieinander und kaum getrennt waren. Bei PE/MTBE wurde eine deutliche Trennung der zwei Flecken beobachtet. Der obere Fleck kann dem Rf-Wert von 0,68 und der untere Fleck 0,46 zugeordnet werden. Die Trennung dieses Isomeren-Gemisches erfolgte, wie bei Kaiser und Wiegrebe 27 sc, jedoch mit PE/MTBE (3:7) als Laufmittel. Es wurde das Z-Isomer mit einer Ausbeute von 22 % und das E-Isomer mit 9 % gewonnen. Die restlichen 46 % wurden als Mischfraktionen erhalten. Die erhaltenen 1H-Spektren von beiden Isomeren wurden mithilfe des 1H-Spektrums vom Rohprodukt zugeordnet. Im Rohprodukt-Spektrum wurden die OCH3-Gruppen folgendermaßen zugeordnet: das s bei 4,02 ppm dem Z-Isomer und das s bei 3,90 ppm dem E-Isomer. Durch die Integration der beiden Signale ergab sich ein Isomerenverhältnis von 0,4:1 (E/Z), dies stimmt dem erhaltenen Verhältnis von Kaiser und Wiegrebe 27 in etwa überein. Die NMR-Werte vom Z-Isomer konnten mit der Literatur verglichen und bestätigt werden. Dabei wurden folgende Signale gefunden: ein s bei 4,03 ppm für die OCH3-Gruppe am Stickstoff; ein d bei 4,67 ppm mit J= 7 Hz, wurde den zwei H-Atomen der CH2-Gruppe zugeordnet, dieses d ist durch die Kopplung des H-Atom mit der OH-Gruppe entstanden. Es wurde außerdem ein m im Bereich von 7,23- 7,78 ppm gefunden, für die übrigen 5 H-Atome am Aromaten. Die 1H-Werte für das E-Isomer wurden folgendermaßen zugeordnet: s bei 3,92 ppm der OCH3-Gruppe am Stickstoff, das s bei 4,51 ppm den zwei H-Atomen der CH2-Gruppe, und das m im Bereich von 7,38- 7,65 ppm den übrigen 5 H-Atomen am Aromaten. Das E-Isomer wurde zusätzlich an einem 400 MHz NMR-Gerät gemessen. Da das Produkt aber einige Zeit gelagert wurde, bevor es vermessen wurde, konnte im Spektrum eine partielle Isomerisierung vom E-Isomer zum Z-Isomer beobachten werden. Im Spektrum waren dadurch beide Signale für die OCH3-Gruppe zu sehen, einmal für das E-Isomer ein s bei 3,92 ppm und für das Z-Isomer ein s bei 4,04 ppm. Somit kann gesagt werden, dass das E-Isomer bei RT sehr labil ist. Dieses Phänomen wurde von Kaiser und Wiegrebe 27 ebenfalls bestätigt.
3.3.2 Chalkonoxim und Chalkon-oxim-O-methylether
3.3.2.1 Chalkonoxim
In der Literatur konnten zahlreiche Informationen zur Herstellung des Chalkonoxims gefunden werden. Im Nachfolgenden werden alle gefunden Informationen chronologisch wiedergegeben. Henrich 29, synthetisierte Produkt 4 unter zwei unterschiedlichen Bedingungen. Im alkalischen wurde das Chalkon mit NH2OH·HCl und Kaliumhydroxid in EtOH 1 h erhitzt. Nach der Aufarbeitung wurde aus EtOH umkristallisiert und ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 75 °C erhalten. Durch Auwers und Müller 46 kann bestätigt werden, dass das Isoxazolin welches aus dem Oxim durch Cyclisierung entsteht, einen Schmelzpunkt von 75 °C aufweist, somit hat Henrich 29 unter alkalischen Bedingungen nicht das Z-Benzalaceto-phenonoxim, sondern das dazugehörige Isoxazolin-Derivat synthetisiert. Unter sauren Bedingungen wurde das Chalkon mit NH2OH·HCl und einen Tropfen HCl, in EtOH 8 h auf dem Wasserbad erhitzt. Henrich 29 erhielt nach der Aufarbeitung und Umkristallisation aus EtOH, das E-Isomer in Form von einer zähflüssigen Masse, die nur langsam kristallisierte. Das E-Isomer ist laut Henrich 29 eine labile Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 116 °C.
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Unterhalt [30, 31] gewann das Produkt, wie folgt: das Keton wurde mit einem Überschuss an NH2OH·HCl in Pyridin und EtOH 5 h gekocht, aufgearbeitet und aus EtOH/H2O umkristallisiert. Er erhielt das Chalkonoxim mit einer Ausbeute von 25 % und einem Schmelzpunkt von 113-115 °C. Somit stimmt der Schmelzpunkt mit dem Schmelzpunkt des E-Isomers von Henrich 29 überein. Auf der DC-Platte konnte Unterhalt 31 einen einheitlichen Fleck beobachten, wodurch keine Vermutungen auf eine E/Z-Isomerie vorlagen. Unterhalt 31 fand zudem noch heraus, dass manche α,β-ungesättigte Ketone (z. B. Chalkone) unter Zusatz von Hydroxylamin-Basen keine Oxime produzieren, sondern ein Ringschluss zum zugehörigen Isoxazolin-Derivat durchführen. Damit lässt sich bestätigen, dass Henrich 29 unter alkalischen Bedingungen kein Oxim erhalten konnte.
Grund und Jäger 32 sind durch eine 1,3-Dipolare-Cycloaddition zum Isoxazolin, gefolgt von einer baseninduzierten Ringöffnung, zum Produkt 4 gelangt. Sie erhielten das E-E-Isomer mit einer Ausbeute von 60 % und einem Schmelzpunkt von 114-115 °C. Dieser stimmt mit den Schmelzpunkten von Unterhalt 31 und Henrich 29 überein. Grund und Jäger 32 konnten folgende Werte im 1H-NMR-Spektrum zuordnen: ein d bei 6,75 ppm mit J= 17 Hz, dem β-H, ein m bei 7,0-7,7 ppm den 10 H-Atome am aromatischen System, ein weiteres d bei 7,64 ppm mit J= 17 Hz, dem α-H und ein s bei 9,8 ppm der OH-Gruppe. Im 13C-NMR wurde das Signal bei 117,1 ppm dem α-C, das Signal bei 139,5 ppm dem β-C und das Signal bei 157,4 ppm der C=N-Gruppe, zugeordnet.
Clack et al. 33 haben durch eine säurenkatalysierte Reaktion das E-E-Isomer erhalten, durch anschießende Isomerisation dann das E/Z-Isomer. Der Schmelzpunkt vom E/Z-Isomer lag laut Clack et al. 33 bei 118-119 °C, jedoch passt der Schmelzpunkt eher zum E-E-Isomer [29, 31, 32]. Anhand der unübersichtlichen Abfassung des Artikels, kann nicht exakt festgestellt werden, ob Clack et al. 32 je das Z-Isomer synthetisch gewonnen hatten. Es wird zudem auch kein Schmelzpunkt für das Z-Isomer angegeben. Clack et al. 33 nahm das 1H-NMR-Spektrum bei einer Betriebsfrequenz von 90 MHz auf und ordnete dem E-Isomer folgende Werte zu: α-H bei 7,68 ppm, β-H bei 6,7 ppm, dem m im Bereich von 7,3-7,5 ppm den aromatischen H-Atomen. Beim Z-Isomer wurde das α-H dem Wert bei 7,07 ppm, das β-H dem Wert bei 6,46 ppm zugeordnet. Der Bereich von 7,3-7,5 ppm gilt den übrigen aromatischen H-Atomen. Im 13C-NMR für das E-Isomer wurde das Signal bei 117,2 ppm dem α-C, das Signal bei 139,8 ppm dem β-C und das Signal bei 157,6 ppm der C=N-Gruppe, zugeordnet. Die erhaltenen NMR Werte für das E-Isomer stimmen mit den Werten von Grund und Jäger 32 exakt überein.
Ein weiterer Schmelzpunkt wird durch Sharma 34 geliefert, der das Chalkonoxim als Edukt verwendete. Dieser hat den Schmelzpunkt von Produkt 4 ohne Zuordnung einer Stereochemie, bei 140 °C ermittelt. Der von ihm erzielte Schmelzpunkt, weicht von den in anderen Literaturen erhaltenen Schmelzpunkt stark ab.
Wade et al. 35 stellten das E-E-Isomer ähnlich wie Grund und Jäger 32 her. Er erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 65 %, mit einem Schmelzpunkt von 113-115 °C.
Xu et al. 2 versetzte das Chalkon mit NH2OH·HCl und Na2SO4 in EtOH und erhitze es für 3 h. Xu et al. 2 nahm an die Synthese zum Oxim optimiert zu haben, da er die Menge vom NH2OH·HCl von 1 mmol zu 1,5 mmol erhöhte und festgestellt hat, dass die Ausbeute von 43 % zu 93 % angestiegen ist. Anzumerken ist jedoch, dass Xu et al. 2 das Rohprodukt nicht umkristallisierte, sondern über eine Säule reinigte. Wie Unterhalt 31 schon festgestellt hat, erzielt man das Rohprodukt (E/Z-Mischung) in guter Ausbeute von etwa 69 %, jedoch geht durch die Umkristallisation 61 % vom Rohprodukt verloren. Die hohe Ausbeute von 93 % hängt somit, nicht allein mit den Reaktionsbedingungen, die Xu et al. 2 optimiert hat, zusammen. Sondern ist auch durch die Tatsache, dass keine Umkristallisation erfolgte, zu erklären. Xu et al. 2 hat somit kein Isomer rein, sondern ein Isomeren-Gemisch erhalten. Da der Schmelzpunkt des Isomeren-Gemisches, aufgrund der Verunreinigung (in diesem Fall mit dem andern Isomer) abgesenkt wird, ist der ermittelte Schmelzpunkt von Xu et al. 2 bei 90-91 °C sehr plausibel. Durch HPLC Untersuchungen konnte er feststellen, dass das E/Z-Gemisch ein Isomerenverhältnis von 7:3 (E: Z) auswies. Folglich dominiert das E-Isomer eindeutig. In dem NMR-Werten die Xu et al. 2 angegeben hat, ist durch die beiden s für die OH-Gruppe ebenfalls zu bestätigen, dass es sich um ein E/Z-Gemisch handelt. Durch die fehlende Zuordnung der restlichen Signale wurden die NMR-Werte zum Vergleich nicht betrachtet.
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- Nargiza Cakir (Author), 2019, Synthese und NMR-spektroskopische Charakterisierung von Oxim- und Oximether-Verbindungen, Munich, GRIN Verlag, https://www.grin.com/document/1163174
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